褐藻来源的叶抑素(Phlorotannin)补充剂通过调节HPA轴-单胺-BDNF通路改善慢性应激诱导的小鼠焦虑抑郁样行为

本研究聚焦慢性应激诱发的焦虑抑郁障碍，团队通过动物模型证实褐藻Ecklonia cava提取的叶抑素补充剂(PS)可显著改善行为学表型，其机制涉及HPA轴调控、单胺神经递质平衡、炎症抑制及ERK-CREB-BDNF信号激活。该研究为天然产物干预精神疾病提供了新的理论依据和转化前景。

　　

在现代快节奏社会中，慢性压力已成为诱发焦虑和抑郁等精神健康问题的重要风险因素。尽管现有抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)被广泛使用，但其起效延迟、副作用明显以及潜在依赖性等问题仍困扰着临床治疗。因此，开发安全有效的天然替代疗法成为当前研究的热点。

韩国食品研究所的研究团队将目光投向了海洋生物资源——一种生长于济州岛海域的褐藻Ecklonia cava。这种藻类富含多酚类化合物叶抑素(phlorotannins)，既往研究发现其具有抗氧化、抗炎和代谢调节等多种生物活性，但其在情绪调节中的作用尚不明确。为了填补这一研究空白，该团队在《Journal of Functional Foods》发表了最新研究成果，系统探讨了叶抑素补充剂(PS)对慢性不可预见温和应激(CUMS)小鼠模型的行为学及分子机制的影响。

研究采用高效液相色谱(HPLC)技术对PS的主要活性成分狄克酚(dieckol)进行定性和定量分析；通过慢性应激动物模型构建焦虑抑郁表型；利用开放旷场(OFT)、高架十字迷宫(EPMT)、悬尾(TST)和强迫游泳(FST)等行为学测试评估干预效果；采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血清应激激素和脑内单胺类神经递质水平；通过蛋白质免疫印迹(Western blot)和免疫荧光技术分析海马组织中相关蛋白表达及神经发生情况。

3.1. CUMS诱导焦虑和抑郁样行为

研究证实，经过8周CUMS应激后，小鼠表现出明显的焦虑样行为（开放旷场中活动减少，高架十字迷宫中开放臂停留时间缩短）和抑郁样行为（悬尾和强迫游泳实验中不动时间延长）。生化检测显示血清皮质酮(CORT)水平显著升高，而海马脑源性神经营养因子(BDNF)表达下降，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)表达上调。

3.2. PS缓解CUMS暴露小鼠的焦虑和抑郁样行为

口服PS（100或500 mg/kg/天）显著改善CUMS小鼠的行为学异常，提高自主活动能力，减少焦虑和绝望样行为，效果与阳性对照药物氟西汀(FLU, 20 mg/kg/天)相当。血清生化指标显示PS未引起肝肾功能异常，表明其具有良好的安全性。

3.3. PS调节HPA轴过度活跃和GR磷酸化

PS干预显著降低CUMS小鼠血清中促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、 adrenocorticotropic hormone (ACTH)和CORT水平，并抑制海马糖皮质激素受体(GR)的磷酸化，表明PS可通过调节HPA轴功能缓解应激反应。

3.4. PS增强脑内单胺水平并抑制MAO蛋白表达

PS处理组小鼠脑内5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素水平明显回升，同时单胺氧化酶(MAO)-A和MAO-B的表达受到抑制，提示PS可能通过调节单胺能神经系统功能发挥抗抑郁作用。

3.5. PS降低海马促炎标志物表达

Western blot结果显示，PS（500 mg/kg）显著降低海马中TNF-α、IL-6、IL-1β以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX2)的表达，证实其具有抗神经炎症活性。

3.6. PS激活海马ERK-CREB-BDNF信号通路

PS干预提高海马组织中磷酸化ERK、CREB和TrkB水平，并增加BDNF蛋白表达。免疫荧光结果进一步显示PS组小鼠海马齿状回BDNF信号增强，表明该化合物可能通过神经营养信号通路发挥保护作用。

3.7. PS恢复CUMS暴露小鼠的海马神经发生

免疫荧光和Western blot分析表明，PS处理显著增加神经干细胞标志物巢蛋白(nestin)和未成熟神经元标志双皮质素(DCX)的表达。体外实验进一步证实，PS可促进神经干细胞向神经元分化，并逆转皮质酮诱导的神经发生抑制。

本研究从行为表型、神经内分泌、神经递质、炎症反应、信号通路及细胞层面多角度证实，Ecklonia cava来源的叶抑素补充剂能够有效缓解慢性应激诱发的焦虑抑郁样行为。其作用机制涉及：①调控HPA轴功能，降低应激激素释放；②调节单胺类神经递质代谢，抑制MAO活性；③减轻神经炎症反应；④激活ERK-CREB-BDNF信号通路；⑤促进海马神经发生。这些发现不仅深化了对叶抑素神经保护机制的理解，也为开发海洋天然产物用于精神健康干预提供了重要的临床前证据。尽管该研究仍存在药代动力学和跨物种推广等局限性，但其无疑为天然抗焦虑抑郁功能食品的开发指明了新方向。