新型抗菌肽突变体HFIAP-1_M5作为β-内酰胺酶抑制剂的计算机模拟研究及其对大肠杆菌广谱β-内酰胺酶的抑制作用

本研究针对大肠杆菌中广谱β-内酰胺酶（ESβLs）导致的临床治疗困境，通过计算生物学方法筛选抗菌肽突变体库，发现HFIAP-1_M5（L33K-W7C-N34C）能有效抑制82%的ESβLs（A-D类），其通过氢键、范德华力和盐桥与催化域结合，分子动力学模拟证实复合物稳定性，为β-内酰胺抗生素联合疗法提供新策略。

　　

广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamases, ESβLs）在大肠杆菌中的传播对临床治疗构成严峻挑战，甚至新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合也频频失效。为破解这一难题，研究人员从抗菌肽突变体库中筛选出抗菌活性提升约7–16%的潜在抑制剂。通过综合理化性质、药理免疫原性分析及机器学习算法，最终聚焦五种肽及其突变体。分子对接分析表明，突变体HFIAP-1_M5（L33K-W7C-N34C）有望抑制约82%的ESβLs（A–D类），其与β-内酰胺酶催化关键残基形成氢键、范德华作用和盐桥，结合亲和力提升0.2–12.0%。全原子分子动力学模拟结合主成分分析与自由能景观研究，证实ESβLs-HFIAP-1_M5复合物骨架稳定，残基波动极小。结合自由能计算与能量分解分析进一步揭示了关键残基对复合物稳定的贡献。这项研究为开发HFIAP-1_M5与易感β-内酰胺抗生素的联合疗法奠定基础，有望拓展治疗策略，但需进一步实验验证。