综述：结直肠癌筛查方法的综合评价与进展

本综述系统评价了结直肠癌（CRC）筛查方法的进展，涵盖基于粪便（如FIT、mt-sDNA、微生物标志物）、血液（如ctDNA、CTC、miRNA）和尿液（如DiAcSpm）的非侵入性技术，以及结肠镜和影像学检查。文章强调了多靶点策略和人工智能（AI）在提升筛查敏感性（如mt-sDNA达92.3%）与特异性中的作用，并讨论了临床指南中风险分层策略的重要性，旨在优化CRC早期诊断和降低死亡率。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症死因，2022年新增病例超190万，死亡病例超90万。其发展遵循“息肉-腺瘤-癌”序列，历时5-10年，为早期筛查提供了关键窗口。早期诊断可使TNM I期患者5年生存率超90%，而IV期仅约12%，凸显筛查在降低发病率和死亡率中的核心作用。

问卷筛查

基于CRC风险因素（如家族史、肠息肉史、生活习惯）的问卷工具，如高风险因素问卷（HRFQ）和亚太结直肠肿瘤筛查评分（APCS），能有效识别高危人群。研究表明，高风险组CRC发病率显著更高，但问卷需与其他筛查方法结合以提高准确性。

基于粪便检测的CRC筛查方法

gFOBT与FIT

gFOBT通过检测血红素过氧化物酶活性工作，但敏感性（31%-79%）和特异性（87%-98%）较低，易受饮食和药物干扰。FIT使用抗体特异性检测人血红蛋白，性能更优：一项荟萃分析显示其敏感性为79%（95% CI 0.69-0.86），特异性为94%（95% CI 0.92-0.95），但对高级别腺瘤的敏感性较低（25%-56%），且对右半结肠病变敏感性可能更低。FIT对下消化道出血特异性高，且比gFOBT更易提高依从性和成本效益。

多靶点粪便DNA检测（mt-sDNA）

mt-sDNA结合DNA甲基化（如SFRP₂、VIM、NDRG₄、BMP₃）和突变（如KRAS）标志物检测。多标志物联合可显著提升性能：例如，BMP₃与NDRG₄联合敏感性达98%、特异性90%；VIM与SFRP₂联合敏感性92.5%、特异性91.2%。美国FDA批准的Cologuard（含KRAS突变、BMP₃和NDRG₄甲基化检测）对CRC敏感性92.3%、特异性86.6%，对I-III期CRC敏感性91.9%，显著高于FIT（29.7%），且敏感性随病变大小和腺瘤分级增加而升高。

粪便RNA与蛋白标志物

粪便miRNA（如miR-21、miR-92a、miR-135b）在CRC患者中差异表达，机器学习模型筛选出的miR-607-5p、miR-6777-5p、miR-4488、miR-149-3p和miR-1246组合AUC达0.86-0.96。蛋白标志物如粪便钙卫蛋白（FC）、M2型丙酮酸激酶（M2-PK）和基质金属肽酶-9（MMP-9）也显示潜力：右半CRC患者FC≥50μg/g比例更高（92% vs. 74%）；M2-PK敏感性73%-92.8%，特异性83.3%-95.2%；MMP-9可区分CRC与无息肉患者，并识别60%的高风险腺瘤。

粪便微生物检测

肠道菌群失调与CRC发生发展相关。具核梭杆菌（Fn）通过FadA粘附素激活Wnt通路促癌；大肠杆菌和脆弱拟杆菌等也参与致癌。CRC患者粪便中Fn等致病菌丰度增加，而益生菌减少。真菌（如阿姆斯特丹曲霉）在CRC中富集，通过D-氨基酸代谢通路上调驱动肿瘤发生；病毒标志物与FIT结合可将诊断敏感性提至97.1%。微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸也可作为潜在筛查标志物。

基于血液检测的CRC筛查方法

循环肿瘤细胞（CTC）检测

CTC在CRC早期即存在，与肿瘤转移相关。CellSearch平台对I-IV期CRC敏感性分别为4.9%、10.5%-20.7%、8.3%-24.1%和18.8%-60.7%，总体敏感性10.5%；CTC-Biopsy平台性能更优，总体敏感性52.8%。CTC检测具微创、可重复、高特异性等优势，但存在假阴性、技术限制和成本高等挑战。

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测

ctDNA源自肿瘤组织坏死或凋亡，Septin₉基因甲基化是研究最广泛的标志物，对平均风险人群筛查敏感性48%、特异性92%。其他血液DNA甲基化标志物（如ALX₄、APC、SFRP₂、SDC₂、SPG₂₀）及基因突变（如TP53、KRAS、NRAS、BRAF）也显示诊断潜力。

血液RNA标志物检测

血浆miRNA（如miR-29a、miR-125b、miR-145）与CRC风险显著相关，加入模型后AUC从0.61升至0.71。miR-21-5p、miR-92a-3p及其簇成员（如miR-18a-5p、miR-29a-3p、miR-20a-5p）以及miR-135b-5p、miR-223-3p、miR-139-3p和miR-4516是重点候选基因。长链非编码RNA（lncRNA）如RP11、RPPH1、H19、SNHG11和NEAT1在CRC组织中上调，可作为新型诊断标志物。

血液可溶性蛋白标志物检测

血清癌胚抗原（CEA）和CA19-9对CRC和高风险腺瘤的AUC为0.52-0.65。BAG家族分子伴侣调节因子4、白细胞介素-6受体β亚基、血管性血友病因子、表皮生长因子受体和CD44糖蛋白组合也显示早期诊断潜力。

基于尿液检测的CRC筛查方法

尿液代谢物如N¹,N¹²-二乙酰精胺（DiAcSpm）、犬尿氨酸、牛磺酸、丙氨酸和3-氨基异丁酸是潜在标志物。DiAcSpm在CRC患者尿液中浓度显著升高，与肿瘤进展和预后相关；犬尿氨酸反映肿瘤微环境免疫调节；液相色谱-质谱分析显示DiAcSpm和犬尿氨酸对CRC特异性80%、敏感性80%。氨基酸代谢变化也参与肿瘤细胞代谢重编程。

结肠镜检查

结肠镜是CRC筛查和诊断的金标准，可降低52%的发病率和62%的死亡率。对平均风险人群，建议45-50岁开始每10年一次；高风险人群（如家族史、遗传综合征、炎症性肠病IBD）应更早开始（如40岁或比最年轻患病亲属早10年）且更频繁（每1-5年）。结肠镜作为确诊工具，但存在穿孔（0.05%）、出血（0.3%-6.1%）和死亡（0.007%-0.07%）等风险。

影像学检查

CT结肠成像（CTC）

CTC是一种微创成像技术，对CRC和腺瘤性息肉的敏感性88.8%、特异性75.4%。相比结肠镜，CTC患者依从性更高且可同时检测肠外病变，但对腺瘤的整体筛查敏感性和特异性较低，且需严格肠道准备和存在辐射暴露风险。

结肠胶囊内镜（CCE）

CCE患者接受度更高、并发症风险更低。对>6mm息肉敏感性79%-96%、特异性66%-97%；对≥10mm息肉敏感性84%-97%，优于CTC。完成检查的CRC检出率93%。但CCE存在完成率不一致、肠道准备要求高、胶囊滞留风险、无法活检、成本效益问题和技术限制等缺点。

临床筛查指南与实施策略

指南基于风险分层制定策略：平均风险人群（45-75岁）推荐年度FIT、每3年mt-sDNA、每10年结肠镜或每5年CTC，其中FIT因成本效益最优适用于大规模筛查；高风险人群首选结肠镜。美国癌症协会（ACS）建议遗传风险组40岁开始筛查，每两年一次结肠镜。新兴标志物尚未纳入主要指南，需大规模验证。未来指南需强调健康经济评估和风险定制算法。

讨论

CRC筛查技术正朝着多元化、精准化发展。非侵入性方法（如FIT）依从性高但存在假阳性；mt-sDNA敏感性高但成本昂贵；血液和尿液标志物前景广阔但处研究阶段。定量评估显示，在CRC患病率0.5%的假设下，FIT每10,000人筛查漏诊10.5例、假阳性597例；mt-sDNA漏诊3.85例但假阳性达1,333例；血浆Septin₉检测漏诊26例、假阳性796例。假阴性可能导致干预延迟，假阳性增加心理负担和过度治疗风险。

人工智能（AI）和机器学习正革新CRC筛查分析：深度学习模型实时处理内镜视频，将息肉检测敏感性提至90%以上，降低小病变漏诊率；多中心研究证实AI辅助结肠镜使腺瘤漏诊率降低40%；AI整合多组学和临床数据构建高精度非侵入模型（回归误差<0.0001），优化筛查策略。结合个体遗传背景、生活习惯和微生物组特征的个性化筛查方案是未来方向。

本研究存在方法学局限：新兴技术性能依赖原始研究实验条件，其敏感性/特异性可能因人群基线风险、样本收集方案和检测平台灵敏度等非标准化变量波动。当前证据链脆弱，亟需前瞻性多中心研究建立分层校准模型和标准化操作流程。

结论

CRC筛查通过早期检测降低死亡率至关重要。结肠镜作为金标准因侵入性和资源限制难以普及；非侵入性方法依从性更优，但成本和对癌前病变敏感性仍是挑战。新兴血液、尿液标志物和微生物特征显示高特异性潜力，但需进一步验证。随着技术进步和医疗资源改善，未来筛查将聚焦效率、便捷性和成本效益提升，优先个性化和精准化，深度利用人工智能和大数据分析优化标志物组合，开发经济高效的个性化筛查策略，最终降低全球CRC负担，提高患者生存率和生活质量。