肠球菌相关医疗保健相关性脑室炎与脑膜炎的多中心研究：耐药模式、治疗策略及临床结局分析

本刊推荐：为解决肠球菌相关医疗保健相关性脑室炎和膜炎(HCAVM)的耐药性及治疗策略不明确的问题，研究人员开展了一项多中心回顾性病例系列研究。结果显示，屎肠球菌(E. faecium)对万古霉素(Vancomycin)耐药率达20.6%，而利奈唑胺(Linezolid)耐药率仅1.1%。该研究为HCAVM的抗微生物药物选择提供了重要依据，对临床实践具有指导意义。

　　

在神经科重症感染领域，医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎（Healthcare-associated ventriculitis and meningitis, HCAVM）始终是令临床医生高度警惕的并发症。这类感染通常与侵入性医疗操作（如脑室外引流或开颅手术）相关，不仅病情凶险，还伴随着高病死率及不良功能预后。传统认知中，革兰氏阴性菌是HCAVM的主要病原体；然而，革兰氏阳性菌——特别是肠球菌属（Enterococci）——所引起的感染，虽相对少见，却因可能出现的耐药问题而极具挑战性。其中，万古霉素耐药肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococci, VRE）的出现更让治疗雪上加霜，因为万古霉素本是应对革兰氏阳性菌感染的主力药物。遗憾的是，既往对肠球菌相关HCAVM的研究多局限于个案报道，缺乏系统性的耐药性分析和临床结局评估，致使很多关键问题悬而未决：这类感染中VRE的真实发生率如何？一旦出现耐药，哪些替代药物真正有效？患者的最终结局又会怎样？

为回答这些迫切的问题，由邱玉阳、叶熠等研究者牵头，在《BMC Neurology》上发表了一项多中心回顾性病例系列研究。该研究聚焦于肠球菌相关HCAVM，旨在系统分析其细菌耐药模式、临床治疗策略及患者预后，以期为抗感染治疗的药物选择提供关键参考。

本研究主要采用了临床微生物学与回顾性病历分析的研究方法。团队从国内三家三级医院（贵州医科大学附属医院、首都医科大学附属北京天坛医院及贵州医科大学附属金阳医院）的病历系统中，提取了2012至2020年间确诊为肠球菌相关HCAVM的患者数据。通过规范的脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）样本采集、培养及菌种鉴定，共获得94株肠球菌。采用肉汤微量稀释法完成抗菌药物敏感性试验（Antimicrobial Susceptibility Test, AST），判读标准遵循美国临床和实验室标准协会（CLSI）M100第31版指南。同时，研究收集了患者的 demographics、基础疾病、治疗药物、疗程及以格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale, GOS）评估的临床结局，并利用R软件进行了统计学分析。

研究结果

参与者

最终共纳入94例肠球菌相关HCAVM患者，平均年龄41.1±16.6岁，女性占44.7%。绝大多数患者（81.9%）因实体肿瘤接受神经外科手术，是发生HCAVM的高危人群。

细菌

在94株肠球菌中，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）占58株，屎肠球菌（Enterococcus faecium）占34株，另各有1株鸡肠球菌（E. avium）和耐久肠球菌（E. durans）。

万古霉素耐药

全部菌株均接受了万古霉素药敏测试，结果显示总耐药率为7.4%（7/94）。值得注意的是，所有耐药菌株均为屎肠球菌，这意味着屎肠球菌的万古霉素耐药率高达20.6%（7/34），而粪肠球菌中对万古霉素耐药的情况在本研究中并未发现。

对其他抗菌药物的耐药性

研究共测试了13种抗菌药物。结果显示，屎肠球菌的总体耐药率普遍高于粪肠球菌。其中，利奈唑胺（Linezolid）的总体耐药率最低，仅为1.1%（1/94）；而红霉素（Erythromycin）的耐药率最高，达50%。此外，替考拉宁（Teicoplanin）和呋喃妥因（Nitrofurantoin）也表现出较低的耐药率，分别为5.4%和12.5%。

VRE的抗菌药物耐药性

对7株VRE的深入分析显示，它们对左氧氟沙星、红霉素、环丙沙星、氨苄西林、利福平和替考拉宁均呈全耐药；对青霉素、四环素和呋喃妥因呈现部分耐药；唯一的好消息是，所有VRE菌株对利奈唑胺均保持敏感。

粪肠球菌与屎肠球菌的耐药性比较

在测试的抗菌药物中，有10种在屎肠球菌中表现出更高的耐药率，其中对6种药物（如氨苄西林、利福平等）的差异具有统计学意义。万古霉素耐药仅见于屎肠球菌。这一结果强调，在临床实践中区分感染菌种至关重要，直接影响初始治疗方案的选择。

治疗

在经验性治疗阶段，88例患者使用了万古霉素。根据药敏结果，12例患者将治疗方案调整为利奈唑胺，这其中包括了全部7例VRE感染患者。治疗调整策略显示了基于药敏结果进行精准治疗的重要性。

结局

最终，治疗无效的患者比例为4.3%（4/94），预后不良（GOS 1-3）的比例为8.5%（8/94）。全体患者的平均治疗疗程为15.3±10.9天。进一步分析显示，粪肠球菌组与屎肠球菌组在治疗无效率、预后不良率及治疗疗程上均无统计学差异，表明只要根据药敏结果及时调整使用有效药物（如利奈唑胺），即使面对耐药性更高的屎肠球菌，也能获得可接受的临床结局。

结论与讨论

本研究通过较大样本的多中心数据，首次系统揭示了肠球菌相关HCAVM的耐药流行病学特征和临床治疗现状。其主要结论在于：第一，屎肠球菌是万古霉素耐药的主要来源，其耐药率不容忽视，因此在经验性治疗中需保持警惕。第二，利奈唑胺对绝大多数肠球菌（包括VRE）保持了极高的抗菌活性，使其成为治疗此类感染，特别是VRE感染的重要备选药物。第三，基于药敏结果指导下的治疗（万古霉素或利奈唑胺）最终带来了可接受的临床结局，这凸显了病原学诊断和精准药敏测试在感染控制中的核心价值。

当然，本研究也存在其局限性。回顾性设计可能引入选择偏倚；并非所有抗菌药物（包括利奈唑胺）均对所有菌株进行了测试；缺乏详细的药物剂量和脑脊液药物浓度监测数据，使得难以深入进行药代动力学/药效学（PK/PD）分析。这些不足也为未来研究指明了方向，例如开展前瞻性研究，并纳入治疗药物监测（TDM）以优化给药方案。

总而言之，这项研究填补了肠球菌相关HCAVM领域的知识空白。其发现强烈建议，在应对这类复杂感染时，临床医生应高度重视病原菌种属鉴定和药敏试验，并将利奈唑胺视为万古霉素耐药或治疗失败时的一个可靠选择，从而最终改善患者的生存质量与预后。