基于部分信息分解的miRNA与RBP协同调控共享靶标mRNA机制研究

本研究针对miRNA与RBP在共享靶标mRNA上的复杂调控关系量化难题，创新性地采用多变量信息测度方法——部分信息分解(PID)，整合序列信息与基因表达数据，系统解析了二者在乳腺癌、前列腺癌和肝癌中的协同与竞争模式。研究发现miRNA与RBP主要呈现协同调控关系，共同抑制靶基因表达，为揭示癌症进展中的转录后调控机制提供了新视角。

　　

在基因表达的精细调控网络中，MicroRNA（miRNA）和RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBP）如同两位重要的"指挥家"，共同调控着信使RNA（mRNA）的命运。miRNA通过结合到mRNA的3'非翻译区（3' UTR），抑制基因表达；而RBP同样结合在相同区域，却可能增强或抑制基因表达。当这两位"指挥家"同时作用于同一mRNA时，它们会协同演奏出和谐的乐章，还是会相互竞争产生冲突？这个问题的答案对于理解癌症等疾病的发生机制至关重要。然而，由于二者相互作用的复杂性，准确量化它们之间的调控关系一直是领域内的重大挑战。

为了解决这一难题，Tianwu Zhang、Yanlin Chen、Wenrong Wang和Chu Pan研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究。他们开发了一种基于多变量信息测度的计算方法，通过整合序列信息和基因表达数据，首次系统性地揭示了miRNA与RBP在共享靶标mRNA上的复杂调控关系。

研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：从TargetScan和POSTAR2数据库获取miRNA和RBP结合位点的序列信息；从TCGA数据库获取乳腺癌（BRCA）、前列腺癌（PRAD）和肝癌（LIHC）的RNA-seq表达数据（包括miRNA的RPM值和mRNA的FPKM值）；使用LiftOver工具进行基因组坐标转换；最重要的是采用部分信息分解（PID）算法来量化miRNA和RBP对共享靶标mRNA的非线性调控贡献。

三种结合位点相互作用类型的发现

研究团队首先从序列层面分析了miRNA-mRNA-RBP三元组的相互作用类型。他们发现这些相互作用可以分为三类：相邻型（90.56%）、重叠型（0.27%）和混合型（9.17%）。相邻型指miRNA和RBP结合到连续但不重叠的位点；重叠型指二者共享相同的mRNA序列；混合型则同时包含相邻和重叠特征。这一发现为理解miRNA和RBP的空间结合模式提供了重要基础。

信息分解揭示协同主导的调控模式

通过应用PID算法，研究人员将miRNA和RBP对靶标mRNA的信息贡献分解为四个部分：协同信息、两个独特信息和冗余信息。协同信息代表miRNA和RBP共同提供的关于mRNA的额外信息；独特信息代表各自独立提供的信息；冗余信息则是二者重叠提供的信息。通过计算"协同-冗余"得分，他们发现三种癌症类型中绝大多数miRNA-mRNA-RBP三元组都显示出正得分，表明协同关系占主导地位。

跨癌症类型的保守调控模式

在BRCA、LIHC和PRAD三种癌症类型中，研究人员分别发现了3,586,295、3,629,231和3,651,711个具有正"协同-冗余"得分的三元组，而负得分的三元组数量极少。特别值得注意的是，有大量正得分三元组在三种癌症类型中共享，表明这种协同调控模式在不同癌症背景下具有保守性。

关键调控节点的识别

研究还发现了几个跨癌症类型共享的关键miRNA-mRNA-RBP调控模块。例如，hsa-miR-19a-3p-RHOB-ELAVL1三元组在三种癌症中都表现出较高的正"协同-冗余"得分。序列分析显示，hsa-miR-19a-3p和ELAVL1在RHOB mRNA上有59个相邻结合位点和3个重叠结合位点。表达相关性分析进一步证实了二者的协同作用：hsa-miR-19a-3p与ELAVL1呈正相关，而两者都与靶基因RHOB呈负相关。

这项研究的结论强调了miRNA和RBP在转录后调控中普遍存在的协同作用机制。即使存在潜在竞争性的结合位点重叠，由于mRNA转录本上存在大量非重叠的替代结合位点，以及miRNA和RBP之间有限的功能相似性，最终往往形成协同而非竞争的调控模式。这种协同调控可能导致共享靶基因表达的抑制，在癌症进展中促进恶性表型。

该研究的创新之处在于首次将信息论中的PID方法应用于解决miRNA-RBP相互作用的量化问题，克服了传统序列方法和网络方法在捕捉动态调控关系方面的局限性。这不仅为理解基因表达调控的复杂机制提供了新视角，也为开发针对癌症中异常调控网络的联合阻断策略奠定了理论基础。未来通过实验验证这些预测的调控模块，将有助于识别关键干预靶点，为癌症治疗提供新的方向。