白藜芦醇通过抑制幽门螺杆菌外膜囊泡诱导的全身炎症和激素紊乱保护妊娠健康

本研究针对幽门螺杆菌（H. pylori）外膜囊泡（OMVs）孕期暴露引发的全身炎症和激素代谢紊乱问题，通过建立小鼠模型发现白藜芦醇（Res）能显著降低血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平，改善雄激素和类固醇代谢失衡，并调节雌激素水平，为防治H. pylori相关妊娠并发症提供了新策略。

　　

在全球范围内，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染影响着约50%的人口，这种革兰氏阴性病原体不仅与慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌密切相关，还被发现与妊娠期恶心呕吐（NVP）、妊娠剧吐以及自发性早产等妊娠并发症存在关联。更值得注意的是，H. pylori分泌的外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）能够进入宿主血液循环系统，甚至可能穿越胎盘屏障，介导全身性疾病的发生。然而，孕期暴露于OMVs对炎症反应和激素代谢的具体影响尚未明确，而当前以抗生素为主的治疗方案又存在副作用大、易复发和导致肠道菌群失衡等局限性。

在这一研究背景下，来自河北医科大学和河北省人民医院的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究，探讨了天然多酚化合物白藜芦醇（Resveratrol, Res）对H. pylori OMVs诱导的妊娠小鼠炎症和激素紊乱的干预作用。研究人员通过尾静脉注射OMVs建立孕期全身暴露模型，并采用白藜芦醇进行干预，首次揭示了Res通过抑制系统性炎症反应和调节激素代谢平衡发挥保护作用的具体机制。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：1）通过超速离心结合超滤法从H. pylori SS1株培养液中分离纯化OMVs，并利用透射电镜（TEM）和液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）进行形态学和蛋白组学表征；2）建立妊娠小鼠尾静脉OMVs暴露模型，并设置对照组、OMVs组、Res组和Res+OMVs组进行干预；3）采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平；4）基于超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）的靶向代谢组学技术分析26种激素代谢物的变化。

Characterization of H. pylori OMVs

研究人员成功从H. pylori SS1株培养液中分离出OMVs，透射电镜观察显示其呈现典型的球形囊泡结构，直径在20-400 nm之间。蛋白质组学分析证实OMVs携带了与母菌高度重叠的外膜相关蛋白，包括细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡毒素（Vac）和脲酶（Ure）等毒力因子，这为OMVs的致病机制提供了物质基础。

Res can reduce the damage of H. pylori OMVs to fetal mice

研究发现Res给药对孕鼠体重、饮水和饮食摄入量均无显著影响，表明其具有良好的安全性。更重要的是，Res处理显著缓解了OMVs暴露导致的胎鼠体重和体长发育障碍（P<0.0001），且在去除胎盘和脐带组织后仍保持这一效果，证明Res能够有效保护胎儿生长发育。

Res can reduce the changes of inflammatory factors caused by H. pylori OMVs in vivo

OMVs暴露使孕鼠外周血IL-6、IL-1β和TNF-α水平显著升高（P<0.0001），而Res干预组这些炎症因子水平虽略高于对照组（P>0.05），但显著低于OMVs组（P<0.05）。特别值得注意的是，Res+OMVs组的IL-6水平虽高于对照组（P<0.01），但显著低于OMVs组（P<0.05），表明白藜芦醇具有明确的抗炎作用。

Targeted detection of metabolites in peripheral blood during pregnancy

靶向代谢组学分析揭示了OMVs暴露引起的激素代谢紊乱：雄烯二酮（androstenedione）、7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-dihydroxycholesterol）和7-羟基胆甾烯-3-酮（7-hydroxy-cholestene-3-one）水平显著升高（P<0.05）；而7-酮基胆固醇（7-ketocholesterol）、玉蜀黍甾醇（lathosterol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）和胆固醇（cholesterol）水平显著降低（P<0.05）。Res干预后，这些代谢物的异常变化得到明显逆转，其中雄烯二酮和7-羟基胆甾烯-3-酮显著降低，玉蜀黍甾醇、β-谷甾醇和胆固醇显著升高。

Principal component analysis of peripheral blood metabolites

主成分分析（PCA）显示各组样本数据集存在明显聚集现象，表明分析过程稳定，数据可靠性高。差异代谢物筛选发现OMVs组与对照组之间存在4-甲氧基雌酮（4-Methoxy-Estrone）差异表达；Res+OMVs组与OMVs组比较发现7种差异代谢物，其中4-甲氧基雌酮在OMVs暴露时升高，而Res干预后下降，表明Res通过降低4-甲氧基雌酮水平来调节雌激素代谢。

研究结论表明，白藜芦醇能够显著抑制H. pylori OMVs引起的系统性炎症反应，降低血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平；同时有效改善OMVs导致的雄激素和类固醇激素代谢失衡，并通过调节4-甲氧基雌酮水平来维持雌激素代谢稳定。这些发现为防治H. pylori感染相关的妊娠并发症提供了新的思路和潜在治疗策略，特别是为替代传统抗生素治疗方案提供了重要理论依据。然而，该研究目前仅限于动物实验，其结果向临床应用的转化仍需进一步深入研究。