腹主动脉淋巴结孤立性子宫内膜异位症首例报告：测序分析揭示FOXA2/SRRM2基因关联与良性转移机制

《BMC Women's Health》：Endometriosis in para-aortic lymph nodes without any pelvic endometriosis: the first case report, sequencing analysis and literature review

本刊编辑推荐：为阐明子宫内膜异位症(EM)的罕见淋巴转移机制，研究者针对首例无盆腔EM的腹主动脉淋巴结EM合并囊性腺肌症病例，开展全外显子测序(WES)和RNA测序(RNA-seq)分析。结果发现病变中细胞活化、炎症相关通路上调，首次提出FOXA2/SRRM2基因可能驱动淋巴转移，为Halban"良性转移"理论提供分子证据，对疑难EM诊疗具有突破性意义。

　　

在妇科疾病中，子宫内膜异位症（Endometriosis）虽被归类为良性病变，却表现出某些恶性特征，成为困扰全球众多育龄妇女的顽疾。这种疾病不仅导致严重的痛经、慢性盆腔疼痛和不孕，更因其发病机制不明而给临床诊疗带来巨大挑战。传统观点认为子宫内膜异位症主要累及盆腔器官和组织，但约12%的病例会发生盆腔外转移，其中淋巴转移尤为罕见且容易被误诊为恶性肿瘤。

目前，关于子宫内膜异位症的发病机制有多个理论假说，其中Halban提出的"良性转移"（Benign Metastasis）理论认为，子宫内膜细胞可通过淋巴管或血管传播到远离子宫的部位。然而，这一理论一直缺乏直接证据支持，特别是关于子宫内膜细胞如何通过淋巴系统转移到远处淋巴结的分子机制尚不明确。更令人困惑的是，既往报道的淋巴结子宫内膜异位症病例均伴有盆腔子宫内膜异位症，使得研究人员难以区分这些病变是原发还是继发转移。

在这一研究背景下，Chen等人在《BMC Women's Health》杂志报道了一例极为特殊的病例：一位36岁女性患者表现为进行性加重的痛经和快速增大的腹部包块，影像学检查发现腹主动脉旁肿块伴盆腔巨大囊实性病变，但完全缺乏盆腔子宫内膜异位症证据。这一独特临床表现为研究子宫内膜异位症的淋巴转移机制提供了难得的机会。

为深入探究这一罕见病例的分子特征，研究团队采用了多学科综合研究方法。关键实验技术包括：增强电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）用于病变定位和特征分析；全外显子测序（WES）对患者血液、囊性腺肌症病变和腹主动脉淋巴结子宫内膜异位症组织进行基因组变异检测；RNA测序（RNA-seq）比较囊性腺肌症病变与正常子宫内膜及子宫连接区的基因表达差异；免疫组织化学染色（CK7、PAX8、WT-1、CD10）用于病理确诊。所有分析均基于单一病例样本，但采用了严格的生物信息学分析方法确保结果可靠性。

病例展示

患者为36岁女性，主诉进行性加重痛经9年，腹部包块迅速增大3个月。值得注意的是，患者曾自行服用米非司酮三年以控制难以忍受的下腹痛，服药期间症状缓解，但停药后症状复发且疾病进展加速。临床检查发现患者腹部显著膨隆，相当于妊娠5个月大小。影像学检查显示腹主动脉旁4.2厘米肿块，盆腔内约23.5×12.4×27.0 cm³的巨大囊实性病变伴内部网格样图案和丰富血供。肿瘤标志物检测显示CA125（碳水化合物抗原125）为1115 U/ml，CA199（碳水化合物抗原199）为464 U/ml，泌乳素为904.3 μIU/ml，均显著升高。

治疗与结果

患者接受剖腹探查术，术中发现子宫严重变形，尺寸达30×20×15 cm³，子宫后壁多个囊性肿块，最大直径6厘米。腹主动脉旁发现界限清晰的圆形肿块，尺寸约5×4×3 cm³。其他盆腹腔器官和腹膜未见明显异常。患者接受了子宫、双侧输卵管、大网膜、腹主动脉淋巴结和腹主动脉旁肿块切除手术。

最终病理诊断确认子宫腺肌症、子宫内膜异位症以及腹主动脉淋巴结子宫内膜异位囊肿。免疫组化染色显示CK7、PAX8、WT-1和CD10阳性表达。

测序分析

研究人员对患者病变组织进行了测序分析。RNA测序结果显示，囊性腺肌症病变与正常子宫内膜和子宫连接区相比存在显著差异，差异表达基因主要涉及细胞活化、细胞因子产生、细胞间粘附和白细胞活化等通路上调。

全外显子测序分析表明，FOXA2和SRRM2基因分别是腹主动脉淋巴结子宫内膜异位症和囊性腺肌症的候选驱动基因。FOXA2在侵袭性子宫内膜癌变体中具有高突变率，而SRRM2在结肠腺癌中上调且预示不良预后。

讨论与意义

本研究首次报道了孤立性腹主动脉淋巴结子宫内膜异位症合并囊性腺肌症的病例，并通过测序分析提供了分子水平证据。研究结果支持Halban的"良性转移"理论，表明子宫内膜细胞确实能够通过淋巴系统转移到远处部位。

测序分析发现，囊性腺肌症病变中细胞活化、粘附、炎症和免疫相关基因和通路上调，这些分子改变可能增加病变中血管和淋巴管的密度，促进异位子宫内膜细胞在远处淋巴结的转移、定植和生长。特别值得注意的是，FOXA2和SRRM2基因被识别为可能的驱动基因，这为理解子宫内膜异位症的侵袭性行为提供了新视角。

与既往报道不同，本病例显示腹膜后异位子宫内膜可以独立发生，不伴盆腔子宫内膜异位症，这表明该患者的子宫内膜具有更强的侵袭性。这一发现支持"在位内膜决定论"（eutopic endothelial determinism），即异位内膜通过附着、侵袭和血管生成（AAA）过程引起疾病，这一过程与恶性肿瘤有相似之处。

从临床诊断角度，淋巴结子宫内膜异位症常因缺乏可靠标志物而被误诊为癌症。本研究提示，在复杂临床情况下，如巨大腺肌症病变或病变短期内迅速增大，有必要系统评估盆腔和腹主动脉淋巴结。最新研究表明，功能性血管内皮生长因子C（VEGF-C）通过细胞外囊泡（EVs）运输促进子宫内膜异位症中的淋巴管生成和免疫细胞浸润，这为通过评估患者血清中EV传递的VEGF-C来非侵入性诊断淋巴受累风险提供了可能。

术后随访两年，定期盆腔超声、盆腹CT扫描、肿瘤标志物检测和常规妇科检查均未发现异常，证实了手术治疗的有效性。

本研究的主要意义在于：首次报道了孤立性腹主动脉淋巴结子宫内膜异位症这一极其罕见的病例；通过测序分析提供了子宫内膜异位症淋巴转移的分子证据；识别出FOXA2和SRRM2作为潜在驱动基因；为Halban的"良性转移"理论提供了有力支持；为临床医生诊断和治疗类似疑难病例提供了重要参考。

然而，由于此类病例的罕见性，测序分析仅限于单一患者，无法进行大规模分析，研究也缺乏实验验证。未来研究应收集更多类似病例样本，进行更广泛的分析，并通过基础研究完善淋巴转移理论，识别严重子宫内膜异位症和腺肌症的生物标志物，为实现及时、规范的诊断和治疗以保护生育能力提供科学依据。