UCP3基因变异与巴基斯坦人群肥胖风险的关联研究揭示新遗传标记及群体特异性变异

为解决巴基斯坦人群肥胖的遗传机制问题，研究人员开展UCP3基因（能量代谢关键基因）变异与肥胖关联的主题研究，通过NGS测序发现43个变异（含3个新变异），其中rs35517703等3个变异仅存在于肥胖个体，揭示UCP3调控区域变异可能通过影响基因表达而非蛋白结构增加肥胖风险，为南亚人群肥胖遗传架构提供新见解。

　　

肥胖已成为全球性的公共卫生挑战，其病因复杂，涉及环境、行为和遗传因素的共同作用。尽管全球肥胖发病率不断攀升，但不同人群的遗传背景存在显著差异，这使得特定人群的遗传研究显得尤为重要。巴基斯坦作为南亚地区的重要国家，其肥胖遗传机制尚未得到充分探索。尤其值得注意的是，线粒体解偶联蛋白3（UCP3）基因在能量代谢中扮演关键角色——它主要表达于骨骼肌和棕色脂肪组织，参与脂肪酸代谢、产热调节以及活性氧的清除，但其遗传变异与肥胖的关联在不同研究中结果不一致。

为了解决UCP3基因变异在巴基斯坦人群肥胖发生中的作用，来自卡拉奇大学的研究团队开展了一项案例对照研究。该研究发表于《Scientific Reports》，论文标题为“UCP3 gene variants and obesity in a Pakistani sample population”。研究人员聚焦于UCP3基因的遗传多样性，旨在发现新的变异位点，并评估这些变异与肥胖风险的关系。

为开展研究，团队采用了几个关键技术方法：首先，他们招募了400名巴基斯坦卡拉奇地区的参与者（200名肥胖病例和200名正常体重对照），采集了社会人口学、临床表型及生活方式数据；其次，通过下一代测序（NGS）技术对UCP3基因全长区域进行测序，覆盖启动子、外显子、内含子及UTR区域；接着，利用生物信息学流程（包括FastQC、BWA、GATK等）进行序列比对、变异检测和注释；最后，结合统计学分析（曼-惠特尼U检验、卡方检验及多重检验校正）比较组间差异。

研究结果丰富而多层次，主要包括以下方面：

sociodemographic factors, obesity onset, and associated clinical manifestations

肥胖组与正常体重组在社会人口学因素上存在显著差异：肥胖组中已婚比例更高（p=0.003），且有肥胖家族史的个体更多（p=0.009）。肥胖相关临床表现如皮肤条纹、黑棘皮症、高脂血症体征以及关节问题、抑郁等合并症在肥胖组中更为常见。此外，肥胖女性更易经历体重污名（65.3% vs 男性29.5%）。

ethnic diversity

研究样本涵盖了巴基斯坦主要民族群体，其中乌尔都语族群占比最高（56.8%），其次为 Punjabi（17.8%）、Pakhtun（11.0%）和 Sindhi（7.0%）。肥胖组与对照组的民族分布无显著差异，表明遗传分析具有群体代表性。

significantly aberrant anthropometric and metabolic variables in cases

除身高外，所有人体测量学指标（如体重、BMI、腰围、体脂率等）在肥胖组均显著升高（p<0.05）。代谢参数方面，空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、血脂指标（除HDL-C外）及衍生指数（如VAI、LAP、TyG指数）均显示肥胖组存在明显的代谢异常。

disparities in lifestyle and behavioral factors among cases and controls

肥胖组更倾向于不规律进食、高脂饮食、低体力活动以及不规律的睡眠觉醒周期（p<0.05）。轮班工作在肥胖组中也更为常见。

genetic variants of UCP3 identified through next-generation sequencing in the study population

通过NGS共检测到130个遗传变异，经质控过滤后保留43个变异。大多数变异位于内含子区域（84%），其余位于3′ UTR（9%）、5′ UTR（2%）和同义编码区（5%）。与gnomAD数据库比较，发现部分变异在南亚人群中的频率高于全球其他人群。

annotation of selected variants in the UCP3 gene

功能注释显示，大部分变异预测为良性或低危害性（CADD评分<10），但rs3741135（CADD=10.26）可能具有潜在功能影响。此外，RegulomeDB评分提示11个变异可能位于调控区域。

characteristics of cases carrying case-exclusive variants

研究发现三个变异（rs35517703、rs142107918和rs928421426）仅存在于肥胖个体中。携带这些变异的个体普遍表现出早发肥胖、更高BMI和肥胖家族史倾向。

研究的结论部分强调，UCP3基因变异（尤其是调控区域变异）可能与巴基斯坦人群的肥胖易感性相关。这些变异并不直接改变蛋白质结构，而是可能通过调控基因表达影响能量代谢。此外，三个新变异（73712770位点GA>GAA插入、73718482位点CTTT>CTT缺失和CTTT>CTTTT插入）的发现突出了巴基斯坦人群的特有遗传背景。这一研究不仅填补了南亚人群肥胖遗传数据的空白，也凸显了区域特异性研究在精准医学中的重要性。未来功能实验可进一步验证这些变异对UCP3表达及能量平衡的影响，为肥胖的个体化预防和治疗提供新靶点。