口服脂磷壁酸与硫辛酸改善高碳水化合物饮食下卟啉症小鼠的胰岛素抵抗与体成分：靶向代谢调控的新策略

本研究针对急性间歇性卟啉症（AIP）患者高碳水化合物饮食引发的胰岛素抵抗问题，通过补充热灭活双歧杆菌衍生物脂磷壁酸（LTA）和胰岛素增敏剂α-硫辛酸（α-LA），显著改善AIP小鼠的葡萄糖耐受性、肌肉葡萄糖摄取及体成分（增加瘦体质量占比），并重塑肠道菌群。该研究为AIP的代谢管理提供了非侵入性营养干预新方案。

　　

急性间歇性卟啉症（Acute Intermittent Porphyria, AIP）是一种因羟甲基胆素合酶（hydroxymethylbilane synthase, HMBS）基因突变导致的遗传性代谢疾病，患者体内卟啉前体5-氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）异常累积，引发神经内脏危象。临床上，高碳水化合物饮食或静脉注射葡萄糖被用于抑制肝脏ALAS1（5-aminolaevulinic acid synthase 1）表达、预防急性发作，但长期高糖摄入会导致患者出现高胰岛素血症、胰岛素抵抗和体成分异常（如脂肪堆积），进而增加代谢综合征风险。尤其值得注意的是，超过90%的HMBS基因突变携带者处于无症状或潜伏期，但其碳水化合物代谢异常问题尚未得到有效干预。目前，尚无批准疗法专门针对AIP患者的胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，因此开发安全有效的营养干预策略具有重要意义。

针对这一难题，研究人员在《Journal of Physiology and Biochemistry》发表的最新研究中，利用AIP小鼠模型，模拟临床高碳水化合物摄入情境（通过饮水中添加木薯麦芽糊精，Tapioca Maltodextrin, TM），系统评估了口服脂磷壁酸（Lipoteichoic Acid, LTA，来源于热灭活Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT-8145）、α-硫辛酸（α-Lipoic Acid, α-LA）以及肝靶向治疗（如基因治疗rAAV5-HMBS和胰岛素-载脂蛋白AI融合蛋白Ins-ApoAI）对葡萄糖代谢、体成分和肠道菌群的调节作用。

本研究采用多组学与分子影像相结合的整合分析策略。动物实验使用3月龄雌性AIP小鼠及野生型（WT）对照，随机分为干预组（n=6/组），分别接受LTA、α-LA、热灭活BPL1?HT、Ins-ApoAI注射、rAAV基因治疗或TM对照，干预周期12周。主要技术方法包括：口服葡萄糖耐受试验（GTT）、血清胰岛素ELISA检测、体成分定量磁共振分析（EchoMRI）、¹⁸F-FDG显微PET/CT组织葡萄糖摄取动态成像、Western blot检测组织Glut2/Glut4及胰岛素受体β链（InsRβ）表达、粪便宏基因组测序（Shotgun metagenomics）与KEGG功能注释分析。

研究结果揭示以下重要发现：

高碳水化合物饮食加剧AIP代谢紊乱

AIP小鼠在TM饮食下出现显著高胰岛素血症和糖耐受受损，同时伴有组织特异性葡萄糖摄取异常：肝脏和白色脂肪组织（WAT）摄取降低，而骨骼肌和棕色脂肪组织（BAT）摄取未受影响。Western blot显示AIP小鼠肝脏InsRβ表达下降，骨骼肌中则升高，提示组织胰岛素信号通路响应存在差异。

LTA与α-LA有效改善糖代谢和体成分

口服LTA和α-LA干预显著降低血清胰岛素水平，完全逆转糖耐量异常（GTT-AUC恢复至WT水平），效果优于肝靶向治疗（基因治疗与Ins-ApoAI仅部分有效）。体成分分析显示，LTA使瘦体质量/脂肪比率提高33.8%，α-LA提高约20%，表明两者显著促进体成分健康化。

组织特异性葡萄糖摄取与转运蛋白表达增强

LTA与α-LA显著提升骨骼肌¹⁸F-FDG摄取，Western blot证实骨骼肌Glut4表达上调。α-LA还促进WAT（尤其是性腺、腹膜后和皮下脂肪）的葡萄糖摄取。在冷刺激条件下，LTA与BPL1?HT显著激活BAT的葡萄糖摄取与Glut4表达，表明两者增强脂肪氧化和产热代谢。

LTA重塑肠道菌群趋向野生型状态

宏基因组分析显示，AIP-TM小鼠肠道菌群失调，表现为Escherichia coli富集（与体重增益负相关）、Dorea sp. 5.2和Adlercreutzia muris减少（与肝血红素水平正相关）。LTA干预显著降低E. coli，增加Dorea sp. 5.2和A. muris，使菌群结构接近WT状态。功能分析表明LTA enrichment of oxidative phosphorylation (M00144)等能量代谢通路。

本研究通过多维度证据表明，口服LTA和α-LA能有效缓解高碳水化合物饮食诱导的AIP代谢并发症，其机制涉及：①直接增强胰岛素敏感组织（肌肉、脂肪）的葡萄糖摄取与利用；②调节肝脏TCA循环与能量代谢（α-LA作为丙酮酸脱氢酶辅因子）；③重构肠道菌群-宿主代谢轴（LTA特异性调控）。这些发现为AIP患者提供了安全、非侵入性的营养干预策略，不仅改善糖代谢健康，还可能降低长期高糖饮食导致的肥胖与代谢综合征风险。未来临床转化研究有望验证LTA与α-LA在AIP患者中的适用性，推动其成为代谢管理标准辅助方案。