GSK轮状病毒疫苗（RV1）二十年全球分析：估算5岁以下儿童全程接种率与避免死亡人数

本综述系统评估了GSK轮状病毒疫苗（RV1）在全球范围内使用20年（2004-2023年）的公共卫生影响。研究显示RV1已为4.31亿5岁以下儿童提供全程免疫保护，累计避免超过22万轮状病毒胃肠炎（RVGE）相关死亡。预测至2025年底，全程接种儿童将达5亿人，可再避免3.9万死亡。结果凸显了国家免疫规划（NIP）在控制RVGE疾病负担中的关键价值。

　　

背景

轮状病毒（RV）是导致全球5岁以下儿童腹泻相关发病和死亡的主要胃肠道病原体。在疫苗前时代，轮状病毒每年导致约1.11亿胃肠炎（RVGE）发作、2500万次临床就诊、200万住院病例以及35.2万至59.2万死亡病例。几乎每个儿童在5岁前都会经历至少一次RVGE感染，其中20%需要就医，1/65需要住院，1/293可能死亡。尽管近年来通过接种疫苗、改善饮用水安全和医疗条件，RVGE的发病和死亡数量有所下降，但它仍然是一个重大的全球健康问题。在2013至2017年间，由于疫苗接种覆盖率不理想等因素，全球每年仍有12.2万至21.5万例RV相关死亡。

首轮轮状病毒疫苗于1998年在美国获批，但因与肠套叠风险相关于1999年撤市。随后，两种新疫苗——葛兰素史克（GSK）的单价轮状病毒疫苗（RV1）和默克的五价轮状病毒疫苗（RV5）——分别于2004年和2006年问世。世界卫生组织（WHO）最初建议在欧洲和美洲将这两种疫苗纳入国家免疫规划（NIP），但由于担心口服疫苗在非洲和亚洲效果不佳，未推荐在这些地区使用。后续研究显示，即使疫苗效力中等，在高疾病负担国家仍能产生显著影响。因此，WHO于2009年建议全球所有地区推广轮状病毒疫苗接种。

目前，有四种轮状病毒疫苗获得WHO预认证并在全球使用，其中RV1采用两剂程序，其他三种为三剂程序。所有疫苗均为口服制剂，便于儿童接种。自2006年只有8个国家将轮状病毒疫苗纳入NIP（全球覆盖率1%）以来，到2023年已增至123个国家，全球覆盖率提高到55%。不过，各地区间仍存在差异，美洲接种率较高，而西太平洋地区覆盖率较低。

研究方法

本研究旨在估算2004年至2023年间全球5岁以下儿童完成RV1全程接种的人数（NCFV），预测达到5亿全程接种儿童的时间，并评估RV1对全球RVGE相关死亡的影响。

为估算NCFV，研究人员使用了GSK未公开的RV1市场供应数据，并对数据进行了调整，包括疫苗损耗率（未最终接种的疫苗比例）和未完成接种率（即只接种了第一剂）。根据WHO指南和Gavi报告，疫苗损耗率设定为4%。由于缺乏全球RV1全程接种率数据，采用白喉-破伤风-脊髓灰质炎（DTP）疫苗的第三剂与第一剂覆盖率比值（DTP3cov/DTP1cov）作为代理指标，这是一种常见且保守的做法，因为RV疫苗通常与DTP疫苗在同一访视期间接种。

为了评估RV1的公共卫生影响，使用了Clark等人先前发表的一项全球分析中的数据，该研究估算了完全接种疫苗避免一例RVGE死亡所需的人数（NNV）。Clark等人的研究基于WHO疫苗数据库、临床研究和100多个国家的监测数据，并按世界银行收入等级（低收入国家LIC、中低收入国家LMIC、中高收入国家UMIC和高收入国家HIC）进行了分层。本研究将RV1的NCFV按收入组分解，并应用Clark等人估算的NNV来计算避免的死亡人数。

结果

从2004年到2023年，估计共有约4.56亿5岁以下儿童接种了至少一剂RV1疫苗，其中超过4.31亿（95%）完成了全程接种（两剂），约2500万（5%）只接种了第一剂。

预计到2025年初，RV1的全球供应量将达到10亿剂；到2025年底，全程接种的5岁以下儿童将达到5亿人。

在2004年至2023年间，通过为约4.31亿5岁以下儿童完成RV1全程接种，估计在全球避免了超过22万例RVGE相关死亡（按收入等级划分：LIC=11.9万；LMIC=7.2万；UMIC=2.8万；HIC=2000）。到2025年12月，当5亿5岁以下儿童完成全程接种时，预计全球将额外避免3.9万例RVGE相关死亡（按收入等级划分：LIC=2.4万；LMIC=1.1万；UMIC=3000；HIC=300）。

讨论

这项全球分析首次评估了RV1自上市20年来的全球影响，包括自推出以来的数据和未来预测。研究结果的稳健性基于Clark等人报告的全球综合性研究数据，该研究按年龄和收入水平分层，并针对监测系统数据进行了验证。这使得分析能够考虑不同死亡率水平、医疗系统和资源可及性——这些都是影响健康结局的因素。

本研究的结果与其他显示轮状病毒疫苗接种全球公共卫生影响的研究一致。一项基于制造商向57个Gavi支持国家交付的RV1疫苗剂量的模型研究估计，在2009年至2019年间，避免了超过1800万严重轮状病毒病例和15.3万例死亡。两项系统评价评估了轮状病毒疫苗接种对全球5岁以下儿童RVGE相关死亡的影响，也证明了轮状病毒疫苗接种的益处，以及提高全球覆盖率进一步改善的潜力。

本分析的局限性包括使用DTP代理指标以及关于损耗百分比的假设。由于缺乏全球RV1全程接种率数据，使用DTP代理是RV疫苗接种覆盖率研究中的常见做法，并与Clark等人及其他研究的假设一致。这被视为一种保守的方法，因为与第三剂DTP相比，可能有更多儿童接种了第二剂RV1，因为疫苗接种依从率往往随着后续剂次而下降。关于损耗百分比，本分析中应用的4%基于Gavi报告的数据，特定于RV1，也代表了最具挑战性的情况，但低于WHO设定的5%最大损耗。

分析中还包含了Clark等人数据中的一些局限性。例如，在2022年联合国世界人口展望的186个国家/地区中，有85个因人口规模小或缺乏RVGE死亡率和疫苗接种覆盖率数据而被省略。然而，收入组在纳入和排除国家中的分布一致，减轻了选择偏倚。分析中中低收入国家比例较高，死亡率较高，疫苗接种的直接获益较少，也可能导致对RVGE相关死亡人数的估计偏倚。如前所述，使用收入水平方法可以更准确地反映按收入组调整的死亡率，从而减轻了本分析中中低收入国家比例较高可能带来的偏倚。

本分析考虑的时间跨度比Clark等人的研究更长，需要对其出版物中未包含的年份数据进行推断。尽管这种方法存在不确定性，但认为轮状病毒疫苗接种率和死亡率会反映相邻年份观察到的趋势的假设是合适的。

先前研究中使用的两剂和三剂程序疫苗效力和减弱等效的假设，基于临床和真实世界研究的证据，被认为是可接受的。这使得可以将先前研究中计算的所有疫苗合并的NNV外推至RV1。这种方法被认为是保守的，因为RV1更常用于中低收入国家，这些国家RVGE死亡率较高，RV1特异的NNV可能较低。由于缺乏具体数据，先前研究和本分析均未包括支持中低收入国家效力的间接效应。

最后，使用不同的RVGE死亡率数据集可能会给本分析的估计带来一些变异性，因为各国医疗系统之间存在差异，以及腹泻病例死因归因方式不同。然而，对结果的影响可能很小，因为死亡率是分析中使用的唯一流行病学参数，而且考虑到轮状病毒通常是胃肠道感染中最常见的死亡原因。

结论

值得注意的是，RV1为全球公共卫生做出了宝贵贡献，在2004年至2023年期间避免了超过22万例5岁以下儿童RVGE相关死亡。此外，预计到2025年底，RV1疫苗接种将再避免3.9万例死亡（总计25.9万例），并将继续减轻全球轮状病毒感染负担。

文章亮点

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  GSK轮状病毒疫苗（RV1）已上市20年。
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  2004年至2023年间，超过4.31亿5岁以下儿童完成了RV1全程接种。
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  全球5岁以下儿童中避免了超过22万例轮状病毒感染死亡。
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  预计到2025年12月，将有5亿儿童完成RV1全程接种，这意味着避免超过25.9万例死亡。