综述：异基因干细胞移植后供者来源恶性肿瘤：罕见但明确的并发症

本综述系统回顾了2009-2024年间报道的异基因干细胞移植（allo-SCT）后供者来源恶性肿瘤（DDM）病例，深入分析了这一罕见但日益受关注的并发症。文章强调通过分子嵌合体分析技术区分疾病复发与DDM对临床决策至关重要，并探讨了涉及供者筛查与告知的伦理困境，为移植安全提供了重要见解。

　　

Abstract

异基因干细胞移植（allo-SCT）后的疾病复发仍然是该程序的一个主要缺陷，发生率约为30%-60%。虽然大多数复发源于原始恶性克隆，但它们也可能来自携带赋予恶性表型遗传缺陷的供者来源细胞。尽管最初被认为是一种极为罕见的现象，但用于嵌合体分析的分子技术的进步导致供者来源恶性肿瘤（DDM）的病例报告和认知度增加，其估计发病率也在不断上升。区分原始疾病的复发和DDM至关重要，因为它们与不同的治疗方法和结局相关。在DDM的情况下，对供者也可能存在重大的伦理影响，面临是否应通知供者以及是否应在捐献前对高危供者群体——如老年个体和提供脐带血移植物的个体——进行种系突变或意义未明潜能的克隆（CHIP）筛查的困境。自1971年首次报道DDM病例以来，截至2009年共报告了64例病例。本研究旨在系统回顾文献并批判性分析2009年至2024年报告的DDM病例，识别可能 predispose （易导致）DDM发生的潜在共同特征。

引言背景

异基因干细胞移植（allo-SCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病的重要手段。然而，移植后复发仍是治疗失败的主要原因。传统上，复发被归因于受者自身残留的恶性细胞未能被完全清除或供者免疫细胞未能有效控制。但一种特殊类型的复发——供者来源恶性肿瘤（DDM）——逐渐进入视野，它指移植后新发生的恶性肿瘤经遗传学证实起源于供者的造血细胞。

流行病学与病例发现历程

DDM最初被认为极其罕见。自1971年首例报告至2009年，近四十年间文献仅记录了64例。然而，本研究聚焦于2009年至2024年这最近十五年，发现病例报告数量显著增加。这一变化并非必然意味着发病率绝对值的急剧上升，更主要的原因是检测技术的革新。尤其是分子嵌合体分析（Chimerism Analysis）技术的广泛应用，如短串联重复序列（STR-PCR）和下一代测序（NGS），使得临床医生能够更精确地追溯复发细胞的起源，从而更准确地将DDM与受者自身疾病复发区分开来，提升了DDM的识别和诊断能力。

临床意义与鉴别诊断的重要性

准确区分传统复发与DDM具有至关重要的临床意义。首先，两者的治疗策略截然不同。传统复发可能意味着初始化疗方案耐药或受者免疫环境不足以抑制肿瘤，治疗选择可能包括靶向药、去甲基化药物或二次移植。而DDM本质上是供者细胞在受者体内新发生的癌变，其治疗需针对这一全新的恶性肿瘤制定方案，甚至可能需要考虑从原供者或新供者进行第二次移植来重建健康的造血系统。其次，两者的预后也可能存在差异，需要更多的病例积累来分析。因此，错误的分类将直接导致错误的临床决策。

潜在机制与危险因素

DDM的发生机制尚不完全明确，但文献中提示了一些潜在通路和危险因素。普遍认为，供者细胞本身存在的遗传缺陷是根源。这些缺陷可能包括：

1. 1.
   种系突变（Germline Mutations）：供者携带的遗传性肿瘤易感基因突变（如BRCA1, BRCA2, TP53等），其造血细胞本身具有更高的癌变风险。
2. 2.
   意义未明潜能的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP）：这在年龄较大的供者中更为常见。供者体内预先存在携带体细胞突变（如DNMT3A, TET2, ASXL1等基因）的小克隆，这些克隆在移植到受者体内后，可能在新的微环境中选择性优势扩增，最终进展为恶性肿瘤。
3. 3.
   病毒驱动：爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）是DDM的一种重要类型，由供者来源的B细胞在免疫抑制的受者体内受EBV驱动而恶性转化。

   高危供者群体通常包括老年供者和脐带血供者。老年供者因其CHIP发生率随年龄增长而显著升高。脐带血作为干细胞来源，其免疫系统非常幼稚，理论上应对恶性转化控制能力更强，但案例表明其并非绝对安全。

伦理困境

DDM的出现带来了独特的伦理挑战。首要问题是：当发生DDM时，是否应该以及如何告知原干细胞供者？告知供者其细胞在受者体内发生了癌变，可能给供者带来巨大的心理负担和焦虑，甚至担心自身有罹患癌症的风险。其次，是否应该对供者，尤其是高危供者（如老年供者），在捐献前进行种系基因突变或CHIP的筛查？筛查可以预防DDM，但会增加捐献成本、复杂性，并可能排除许多潜在的健康供者，加剧供者短缺问题，同时筛查结果带来的不确定性也可能对供者造成心理伤害。

结论与未来方向

供者来源恶性肿瘤（DDM）是异基因干细胞移植（allo-SCT）后一种虽然罕见但确凿无疑且日益受到认识的并发症。分子诊断技术的进步是推动其被发现和认知的关键力量。临床医生需要提高对DDM的警惕性，积极采用嵌合体分析等技术明确复发性质以指导治疗。未来研究需要汇集更多病例以更精确地评估其真实发病率、深入探索其生物学机制、评估对高危供者进行预筛查的成本效益与伦理影响，并制定针对DDM的预防和管理共识指南，最终保障移植受者和干细胞供者双方的安全与利益。