综述：铁死亡（Ferroptosis）与细胞器在干眼病中的作用

本综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）及细胞器功能障碍在干眼病（Dry Eye）发病机制中的关键作用。文章指出，线粒体损伤、内质网应激及溶酶体异常通过氧化应激（ROS）、脂质过氧化（LPO）和炎症通路（如NF-κB、cGAS-STING）加剧眼表细胞死亡。靶向铁死亡（如GPX4、ACSL4、SLC7A11）和改善细胞器功能（如mPTP、UPR）为干眼治疗提供了新策略，涉及抑制剂（Ferrostatin-1）、纳米药物及天然化合物（astaxanthin）等多种干预手段。

　　

铁死亡与细胞器在干眼病中的角色

干眼病是一种常见的眼表疾病，近年来因环境污染和生活压力增加，其患病率显著上升。全球患病率约29.5%，儿童中高达23.7%。该病以泪膜稳态失衡为特征，导致眼表损伤、视觉障碍及生活质量下降，并与抑郁、焦虑密切相关。

眼表细胞中的铁死亡证据

眼表细胞（如角膜上皮细胞CECs和结膜上皮细胞CjECs）在高渗、缺氧或香烟烟雾提取物（CSE）等应激下，呈现典型铁死亡特征：脂质过氧化（LPO）、Fe²⁺积累、线粒体嵴消失及抗氧化系统崩溃。例如，高渗环境通过核因子NF-E2相关因子2（Nrf2）上调醛酮还原酶家族1成员C1（AKR1C1），抑制铁死亡；而CSE通过YAP/ACSL4/TFRC通路促进铁死亡。蓝光照射则激活STAT3/SLC7A11/GPX4轴，诱发结膜细胞铁死亡。动物模型中，干眼组织（角膜、结膜、泪腺）显示谷胱甘肽（GSH）减少、丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）增加，以及线粒体功能受损。

细胞器在干眼病中的作用

线粒体作为能量生产和ROS调控中心，在高渗、紫外线或PM_2.5暴露下出现膜电位去极化、mPTP孔开放、ATP和mtDNA减少，以及ROS累积。线粒体自噬通过BNIP3L/NIX和PINK1通路激活，加剧细胞屏障功能损伤。糖尿病干眼模型中，泪腺线粒体功能受损比角膜更显著，表现为mtDNA拷贝数下降和神经节细胞线粒体肿胀。

内质网负责蛋白质折叠与钙稳态，在干眼中发生显著应激反应。烹饪油烟成分tt-DDE激活CHOP、XBP1、ATF4和BiP等UPR通路，诱发细胞凋亡。动物模型中，泪腺内质网结构损伤（如AQP5^-/-小鼠）和PERK-CHOP通路激活进一步减少泪液分泌。睡眠剥夺导致泪腺内质网腔扩张和脂质积累，加剧干眼症状。

溶酶体异常研究较少，但干眼模型中泪腺溶酶体数量减少和Ca²⁺水平下降，提示其参与细胞降解功能紊乱。高渗诱导的CECs中，溶酶体与脂滴共定位增多，表明脂噬（lipophagy）激活。

铁死亡与细胞器功能障碍的相互作用

铁死亡与线粒体功能障碍形成恶性循环：线粒体ROS促进脂质过氧化，而GPX4抑制直接导致线粒体损伤。mtDNA通过mPTP释放激活cGAS-STING通路，引发眼表炎症（如NF-κB和MAPK通路激活），进一步招募炎症细胞（如巨噬细胞）分泌促氧化因子（如髓过氧化物酶），放大氧化应激和细胞死亡。内质网应激与铁死亡通过XBP1-Hrd1-Nrf2等通路交叉对话，共同促进细胞凋亡和炎症。

靶向治疗策略

抑制铁死亡：

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  Ferrostatin-1减轻蓝光诱导的铁死亡；AKR1C1过表达减少高渗下的LPO；自噬相关基因Atg5敲低抑制铁死亡。
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  药物如ACSL4抑制剂罗格列酮、DDR1抑制剂DDR1-IN-1及天然化合物虾青素（通过SLC7A11/GPX4通路）和清宣润目饮（抑制HMOX1/HIF-1α）均能改善干眼症状。
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  纳米载体（如PAA-CD-DA@D609）提升靶向递送效率。

细胞器靶向治疗：

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  线粒体保护：抗氧化剂SkQ1及其纳米颗粒（SkQ1 NP）清除ROS、抑制NLRP3炎症体；胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）促进线粒体融合；线粒体靶向肽SS-31联合胰岛素（PHP-DPS@INS）减轻炎症。
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  内质网应激调控：Dynasore维持UPR稳态；棕榈酰乙醇酰胺（PEA）恢复脂质代谢；红松提取物（A. koraiensis）口服抑制内质网应激。
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  强脉冲光（IPL）治疗改善睑板腺线粒体结构。

结论与展望

铁死亡和细胞器（线粒体、内质网）功能障碍是干眼病的核心机制，二者通过氧化应激和炎症相互加剧。靶向干预（如GPX4、ACSL4、mPTP、UPR）已展现治疗潜力，但溶酶体机制仍需探索。未来需开发多靶点策略（如铁死亡抑制剂联合细胞器保护剂）以打破疾病恶性循环，恢复眼表稳态。临床转化中，虾青素、SkQ1和自体血清滴眼液已证实安全有效，为干眼治疗提供新方向。