综述：神经退行性病变通过神经-免疫-癌症轴重塑肿瘤微环境

本综述突破性地提出神经退行性病变是肿瘤演进的主动驱动者，而非传统认为的对立过程。通过整合多组学、空间转录组和神经免疫-微生物组研究，系统阐述了退化神经元通过破坏DNA修复、线粒体功能、免疫调节和屏障完整性，创造肿瘤许可微环境的新机制。特别关注肠神经系统(ENS)中神经元丢失通过免疫抑制和微生物失调促进结直肠癌(CRC)和胰腺癌(PDAC)的进程。文章揭示了p53、Pin1、STING和Biglycan-IL-10-microbiota轴等分子调控器的双重角色，并提出了超越疾病界限的机制性靶向治疗分类，为癌症神经科学开辟了新范式。

　　

细胞和环境触发的神经退行性病变

神经退行性病变由细胞内源性功能障碍与外部环境损伤多因素汇聚引发。氧化应激作为核心触发因素，由于神经元的高耗氧特性、丰富脂质含量和低抗氧化能力，使其对氧化还原失衡异常敏感。过量活性氧(ROS)和活性氮(RNS)会损伤DNA、脂质和蛋白质，启动神经元功能障碍级联反应，这在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)中均为早期常见事件。

线粒体功能障碍与氧化应激密切相关，在能量需求旺盛的黑质或海马等脑区尤为显著。PINK1-Parkin功能障碍和SOD1突变等缺陷会导致能量衰竭和氧化损伤加剧。慢性炎症和先天免疫激活既是对神经退行的反应，也是其始动因素。小胶质细胞激活和细胞因子产生实际上早于蛋白聚集病理变化。周围神经元本身可作为炎症信号的传感器和放大器，通过表达Toll样受体(TLRs)和TNFR1等细胞因子受体，直接响应全身或局部炎症刺激。

蛋白错误折叠和聚集不仅是病理表现，更主动参与疾病启动。Aβ、tau和α-突触核蛋白等聚集体能够破坏突触完整性并诱导免疫反应。突触传播假说认为错误折叠蛋白以朊病毒样方式在相连脑区传播病理。遗传和表观遗传因素进一步影响神经退行易感性，APOE4、TREM2等基因突变以及SOD2等抗氧化基因启动子的表观遗传修饰都会降低内源性防御能力。

环境暴露因素包括衰老、饮食、毒素、系统性感染和肠道菌群失调，作为神经退行的外源性调节剂，通过影响炎症状态、氧化负荷和免疫启动创造疾病发展的许可环境。肠道来源的代谢物和周围炎症能激活迷走神经传入纤维和背根神经节(DRG)神经元，在明显神经退行病理出现前就导致中枢敏化和早期神经免疫失调。

这些相互关联的病理生理特征——氧化应激、线粒体衰竭、免疫激活、蛋白稳态破坏和环境影响——形成了驱动神经退行性病变的连贯框架。DNA和RNA损伤、自噬受损和细胞骨架不稳定等额外功能紊乱层进一步强化了这神经毒性应激网络。

神经退行性信号通路重编程肿瘤微环境

神经退行性病变启动了一系列应激激活的信号通路，这些原本旨在维持神经元完整性的通路能深刻重塑周围微环境。越来越多的证据表明这些神经退行性级联反应远超出神经元区室，通过旁分泌、代谢和免疫效应主动重编程TME并促进恶性肿瘤发展。

关键分子调节器如p53、Pin1、STING和细胞周期蛋白在这神经损伤与肿瘤进展的界面上运作，作为共享但情境分化的细胞命运决策驱动者。其中肿瘤抑制因子p53扮演核心角色：在神经退行中，p53被氧化性DNA损伤等基因毒性应激激活，驱动凋亡或衰老命运。在AD中，p53在Ser15位点被磷酸化，改变其寡聚化并损害DNA修复能力。相反，在癌症中p53常通过MDM2过表达被突变或降解，使细胞逃避凋亡并维持不受控的增殖。

第二个调节器Pin1进一步例证了这种双重性。作为肽酰脯氨酰异构酶，Pin1调节蛋白质的磷酸化后构象变化。在神经元中，Pin1增强p53诱导的凋亡，促进神经毒性；而在胶质母细胞瘤(GBM)等癌症中，Pin1通过稳定SUMO化机器(如Ubc9)和促进去泛素酶USP34的细胞周期进展而发挥致癌作用。

额外的共享调节器包括细胞周期蛋白(D、E、F)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)。在神经元中，细胞周期的异常重新激活导致凋亡，而在癌症中细胞周期蛋白的过表达驱动增殖。PP2A不仅在上皮组织中作为肿瘤抑制因子，还在神经退行中调节tau磷酸化和聚集，将突触功能障碍与致癌信号联系起来。

氧化应激和慢性炎症是这些共享信号枢纽的上游激活剂。神经退行和癌症都表现出氧化还原敏感通路(如NRF2)的扰动和DNA修复酶的缺陷。虽然持续性氧化应激导致神经元死亡，但癌细胞常利用ROS促进突变发生和适应性生存。因此，退化神经元启动的氧化还原失衡会向局部环境释放脂质过氧化产物和损伤相关分子模式(DAMPs)，可能助长慢性炎症和肿瘤生长。

cGAS-STING通路作为胞质DNA的关键传感器，在神经退行和癌症中将基因组不稳定性与先天免疫激活联系起来。但其下游效应高度依赖组织和情境：在中枢神经系统(CNS)中，慢性STING信号传导(主要在小胶质细胞和星形胶质细胞中)通过持续产生I型干扰素(IFN-I)和IL-6促进神经炎症和突触功能障碍。线粒体DNA泄漏、氧化损伤和缺陷的自噬都导致AD等神经退行性疾病中STING的异常激活，与p53失活协同损害DNA修复并驱动神经元丢失。

相反，在外周组织和TME中，STING激活扮演双重角色：在树突状细胞和巨噬细胞中，STING激动通过增强抗原呈递和细胞毒性T细胞招募来加强抗肿瘤免疫；然而在许多肿瘤中，STING被表观遗传沉默或功能抑制以允许免疫逃避。有趣的是，肿瘤相关神经元和胶质细胞中的慢性STING激活可培养免疫耐受和促癌炎症，建立既渗入神经退行又渗入恶性肿瘤的神经炎症生态位。

超越细胞因子释放，表观遗传失调提供了TME重编程的另一共享轴。在神经退行中，NRF2或SOD2等启动子的高甲基化降低了抗氧化防御，而在癌症中这些相同基因座常被低甲基化以促进氧化应激耐受。这些表观遗传转变不仅改变内在细胞行为，还影响两种疾病状态下的局部免疫状态和基质重塑。

退化神经元重塑肿瘤微环境的细胞机制

肿瘤微环境是一个复杂动态的生态系统，最新研究日益强调神经系统特别是退化神经元在调节癌症发展和进展中的作用。这一概念与肿瘤微环境的更新分类相一致，即将"神经支配生态位"视为与缺氧、免疫、代谢和酸性生态位并列的核心组成部分，共同塑造肿瘤行为和治疗反应。

在结直肠癌(CRC)中，空间转录组学和单细胞多组学研究表明肠神经系统(ENS)内的神经退行性病变促进肿瘤生长。最近研究显示，表现出神经退行特征的MAPK9阳性感觉神经元深度浸润肿瘤区室，与不良预后相关，并通过表皮生长因子受体(EGFR)信号刺激肿瘤增殖。这些神经元还通过同型和异型空间网络增强肿瘤-神经元相互作用，增加细胞间通讯并促进更具侵袭性的肿瘤表型。

肿瘤浸润神经元不仅通过神经递质和细胞因子释放重塑其微环境，还可能促进神经周围侵袭——晚期侵袭性癌症的标志。从机制上讲，神经周围侵袭和神经可塑性在塑造TME中起关键作用。肿瘤细胞利用轴突结构作为侵袭通道，而退化神经元释放DAMPs、生长因子和趋化因子吸引免疫和基质细胞，促进血管生成和免疫逃避。

补充证据表明神经活动直接促进肿瘤增殖、转移和免疫调节，强化了神经系统作为TME主动架构师的概念。CGRP是一种在炎症应激下感觉神经元中上调的神经肽，已被证明能抑制树突状细胞成熟和T细胞启动，从而建立免疫抑制性TME。在黑色素瘤小鼠模型中，抑制CGRP信号逆转了T细胞耗竭并改善了对PD-1阻断的反应，表明神经源性信号能直接影响抗肿瘤免疫。

延伸这一概念，最新研究将癌症诱导的神经损伤描述为退化神经元直接重编程免疫微环境的新机制。肿瘤相关神经损伤激活IFN-I和IL-6驱动的炎症通路，这些通路演变成慢性神经免疫信号，抑制细胞毒性T细胞功能并驱动对PD-1治疗的抵抗。重要的是，这种表型可通过去神经支配、神经元中Atf3的基因缺失或PD-1/IL-6R双重阻断来逆转，强调退化神经元作为免疫治疗结果的主动调节者。

研究表明，由CNS中小胶质细胞和星形胶质细胞反应驱动的神经炎症在周围通过ENS驱动的细胞因子释放得到镜像，支持促癌炎症。这种神经免疫相互作用通过共享受体如TNFR1、IL-1R和模式识别受体介导，这些受体在神经元和免疫细胞上都有表达，形成细胞因子产生、神经敏化和免疫功能障碍的正反馈循环。

有趣的是，数据还提示神经重塑在不同肿瘤类型中具有情境特异性作用。在胰腺癌和前列腺癌中，神经浸润与高级别疾病相关，而在胃肠道癌症如CRC中，神经元退化本身可能通过神经上皮稳态丧失、神经传递失调和肠道运动障碍创造许可性微环境。肠神经元的退化改变微生物组组成和免疫屏障完整性，进一步破坏上皮结构。

连接神经退行与癌症的免疫失调

慢性炎症和免疫失衡是连接神经退行性疾病和癌症病理生理的核心特征。在神经退行中，先天免疫通路的持续激活包括小胶质细胞和星形胶质细胞反应，通过释放促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和ROS导致神经元损伤。

NLRP3炎症小体代表另一个汇聚点。其激活导致IL-1β和IL-18的成熟和释放，在AD和PD中驱动神经元和胶质细胞的焦亡。在肿瘤学背景下，NLRP3信号通过调节免疫细胞招募和创造免疫抑制微环境促进肿瘤生长，尤其在胶质瘤和胃肠道癌症中。

小胶质细胞和巨噬细胞极化(M1与M2表型)进一步凸显功能重叠。在神经退行中，慢性激活的M1样小胶质细胞释放损害突触功能并加速神经退行的神经毒性因子。在肿瘤中，M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)促进免疫耐受、基质重塑和血管化，与较差预后相关。

另一个交叉点是T细胞耗竭。在晚期神经退行性疾病中，外周T细胞显示克隆扩增和耗竭迹象，可能由于持续性抗原刺激和慢性神经炎症。类似地，在癌症中耗竭的CD8⁺ T细胞在TME中积累并表现差效应功能，限制抗肿瘤免疫并降低免疫检查点阻断疗法的疗效。

最新发现表明，在神经炎症期间感觉神经元释放的CGRP和P物质等神经肽能直接抑制树突状细胞功能和T细胞激活，进一步放大免疫耗竭。在胶质瘤和胃肠道癌症中，这种神经源性免疫抑制与细胞毒性淋巴细胞浸润减少和免疫治疗反应较差相关。

新兴工作还证明神经递质、神经营养因子(如NGF和BDNF)和神经元活性协调肿瘤增殖、免疫细胞招募、细胞因子分泌和检查点分子表达，从而塑造肿瘤免疫逃避并提供新的神经调节治疗靶点。

超越中枢神经系统，周围神经系统(如肠神经或交感神经)内的神经退行已成为TME中有效的免疫调节剂。Amit等最新发现表明，皮肤鳞状细胞癌(cSCC)等肿瘤可诱导肿瘤相关神经(TAN)脱髓鞘和轴突变性，触发神经退行相关蛋白(如PINK1、PARK7、LRRK2)和IFN-I信号的上调。这些变化与抗PD-1治疗反应差以及神经周围生态位中免疫抑制性M2巨噬细胞和调节性T细胞的扩增相关。

热休克蛋白(HSPs)特别是Hsp90在两种疾病过程中都有牵连。在神经退行中，Hsp90阻止错误折叠蛋白如tau和α-突触核蛋白的清除，从而加剧蛋白病变。在癌症中，它稳定致癌蛋白和信号通路，促进肿瘤细胞生存和抵抗。此外，分子伴侣网络已被证明在神经元和癌细胞中介导免疫蛋白酶体活性，影响抗原呈递和调节免疫识别。

在基因组水平上，已描述反向共病模式。关键肿瘤抑制因子如TP53和PTEN在AD中上调，而在癌症中常被突变或抑制。相反，促增殖和抗凋亡基因如PIN1和BCL2显示相反调节，在神经退行中下调而在肿瘤中上调。转录组分析进一步识别了神经退行和癌组织之间重叠的炎症模块，包括共享的干扰素刺激基因、炎症小体组分和趋化因子如CCL2和CXCL10。

组织特异性神经退行与器官特异性癌症

神经退行性过程与癌症之间复杂的关系日益被认为是组织情境依赖的，区域特异性神经元损失与不同器官系统中的致癌易感性或抑制相关。神经退行中的分子和细胞改变常与致癌作用相似，但由于每种组织的独特生物学背景，临床表现出现分歧。

胶质瘤中的神经动力学显著不同于胃肠道肿瘤。胶质瘤源于CNS内的胶质细胞，直接整合入神经元网络，形成促进肿瘤进展的伪突触。在GBM中，轴突损伤已被确定为进展的起始驱动因素。早期胶质瘤细胞优先定植白质，在那里它们诱导Wallerian变性——一种由SARM1介导的主动轴突死亡程序。这种变性放大神经炎症，招募反应性胶质细胞，并促进肿瘤增殖。SARM1的遗传失活保留轴突完整性，减缓肿瘤进化并延长生存期，强调神经退行作为GBM中可靶向的脆弱性。

在胃肠道系统中，肿瘤源于上皮细胞而非神经元，肠神经退行通过涉及免疫抑制、改变的上皮-神经元串扰和微生物失调的间接机制促进肿瘤发展。肠神经元退化破坏肠道稳态并影响局部免疫和运动性，这可能促成促肿瘤环境。CRC患者的组织病理学分析显示肿瘤浸润区域肠神经纤维和肌间神经丛显著萎缩，提示ENS的结构退化伴随促进恶性肿瘤的生化和免疫改变。

值得注意的是，PDAC表现深刻的神经可塑性和神经周围侵袭，这是与胰腺内神经病变改变密切相关的特征。PDAC细胞利用从退化神经释放的神经递质和生长因子支持肿瘤生存和传播。这进一步得到转录组分析的支持，揭示神经生长因子如NGF和BDNF在神经周围生态位中表达升高，增强肿瘤-神经串扰并促进局部免疫抑制。此外，经历应激或损伤的胰腺感觉神经元释放IL-6和趋化因子，招募调节性髓系细胞，重塑免疫环境以 favor肿瘤进展。

肝脏系统也反映这种双向病理。在肝性脑病和慢性肝病模型中，神经炎症和神经功能障碍常源于系统性代谢紊乱。相反，肝细胞中的神经退行性信号级联如线粒体功能障碍和内质网(ER)应激可促进肝癌发生。PINK1和PARKIN等常见调节器的突变在PD和肝细胞癌中都有牵连，提供了共享脆弱性因素的机制见解。

此外，在乳腺和前列腺组织中，研究显示易感性取决于神经内分泌输入。神经退行性疾病有时与这些激素反应性癌症呈负相关。例如，PD中降低的多巴胺能和较低的系统性胰岛素样生长因子信号与减少的乳腺癌和前列腺癌风险相关。然而矛盾的是，黑色素瘤显示与PD共现增加，提示神经退行分子特征在某些系统或遗传背景下也可能 predispose to恶性肿瘤。

眼和睾丸等免疫特权器官呈现进一步复杂性。在青光眼等眼部神经退行中，神经炎症级联能改变局部微环境并促进胶质或视网膜细胞的致癌转化。类似地，在睾丸组织中，下丘脑退化导致的神经内分泌紊乱可影响激素调节并潜在修改生殖细胞肿瘤风险。此外，血-睾屏障与血-脑屏障类似，展示独特的免疫学和神经元调节机制，当被扰乱时可能 enable免疫浸润和致癌转化。

肺-脑轴也说明器官特异性相互作用。慢性肺神经退行（如由环境毒素引起）能反馈到神经炎症回路，而小细胞肺癌常表达神经内分泌标志物，反映部分神经元谱系承诺。这种共享分子身份提示肺和神经细胞中常见祖细胞样重编程事件的可能性。

神经退行-癌症轴的诊疗意义

神经退行与癌症之间的汇聚提供了基于共享机制的独特治疗机会——即蛋白稳态失调、免疫重塑、DNA损伤反应和代谢失衡。按机制作用而非化合物类别组织干预，为确定合理组合策略、生物标志物开发和克服组织特异性递送障碍提供了更连贯的框架。

受损的蛋白稳态是神经退行和癌症的核心。在神经退行中，Pin1下调有助于tau过度磷酸化和淀粉样蛋白形成，而在癌症中它过表达并通过调节p53和细胞周期蛋白D1促进细胞周期进展。因此，Pin1抑制提供双重治疗潜力，同时停止肿瘤生长和神经毒性蛋白聚集。然而，由于Pin1的广泛细胞作用，精确剂量和组织特异性递送系统对于最大化疗效同时最小化脱靶效应至关重要。

免疫重塑是另一个机制汇聚点。在这两种情境中，巨噬细胞和小胶质细胞可采取免疫抑制表型。在GBM中，肿瘤相关小胶质细胞支持恶性肿瘤，而在神经退行中这些细胞促进慢性炎症。使用Pexidartinib或Emactuzumab等CSF1R抑制剂对这些细胞进行 therapeutic重编程在两种 setting中都显示前景。

靶向DNA损伤反应机制，特别是CHK1和CHK2激酶，提供了双重用途治疗的另一途径。这些检查点激酶对细胞周期调节和DNA修复至关重要。在肿瘤中，CHK抑制通过促进免疫原性细胞死亡使细胞对免疫治疗敏感，而在神经元中，失调的CHK信号有助于变性和凋亡。此外，CHK1抑制在树突状细胞中重新激活STING通路，重振T细胞启动，这是在慢性免疫耗竭情境（如AD或PD）中相关的机制。

cGAS-STING-STAT3信号轴代表连接先天免疫感知、炎症和肿瘤发生的中心枢纽。在肿瘤中，STING激活支持抗原呈递和细胞毒性T细胞招募，而在神经退行性疾病中，持续的STING信号（尤其在小胶质细胞中）驱动慢性炎症和突触功能障碍。因此，该通路的空间和时间控制至关重要：STING激动剂在增强抗肿瘤免疫方面显示前景，而STING抑制在tauopathy模型中减轻神经炎症。

线粒体功能障碍和氧化还原失衡也是神经退行和癌症的共享标志。线粒体自噬的丧失和ROS的积累促进神经元损失和肿瘤进展。针对线粒体质量控制的治疗策略，特别是通过激活PINK1-PRKN通路，目前正为两种疾病情境探索。然而，由于增强的线粒体功能也可能支持癌细胞生存，转化工作必须仔细校准剂量反应关系和代谢背景以避免不良效应。

肿瘤-神经通过神经营养因子和神经递质通路的串扰提供另一个治疗交叉点。胶质瘤利用BDNF-TrkB信号和谷氨酸转运支持增殖和侵袭，而这些相同通路在神经退行性疾病中调节神经可塑性和突触稳态。因此，治疗靶向需要时间和组织特异性精度以避免加剧任一种疾病。

补充这些机制方法，人工智能(AI)和系统生物学正在加速跨神经退行-癌症界面的药物发现。深度学习模型已识别出逆转共享转录特征的小分子，包括线粒体功能、氧化应激和表观遗传编程的调节器。这些方法支持多靶点药物开发和机制知情的组合治疗。

从诊断角度看，神经退行中常用的脑脊液(CSF)生物标志物如神经丝轻链(NfL)、tau和淀粉样蛋白β，现正作为CNS恶性肿瘤的潜在指标被研究。相反，癌症来源的外泌体miRNA和代谢组学特征可能作为神经退行风险的早期指标，特别是在接受神经毒性治疗的患者中。此外，单细胞RNA测序揭示了肿瘤浸润免疫群体中神经退行相关基因如APOE和TREM2的表达，提示它们作为神经肿瘤学监测的共享生物标志物的潜力。

另外，肠神经退行通过其对上皮屏障完整性和免疫重塑的影响已成为结直肠癌进展的驱动因素。转录组分析已识别神经元来源的细胞外基质成分，如Nidogen-1、Biglycan和Fibulin-2，作为肠道中神经炎症相关肿瘤发生的候选生物标志物。这些发现强调开发旨在保护神经上皮稳态的组织特异性诊断和治疗策略的潜力。