基于贝叶斯多基因评分概率转换（BPC）方法实现疾病风险的精准校准预测

为解决多基因评分（PGS）在病例对照样本中校准不佳的问题，本研究开发了无需表型调优样本的贝叶斯多基因评分概率转换（BPC）方法。通过整合GWAS摘要统计、个体基因型和先验疾病概率，BPC在9种疾病中实现了优于现有方法的校准性能（ICI降低至0.024），为临床遗传风险评估提供了可直接解读的绝对风险值。

　　

在精准医疗时代，多基因评分（Polygenic Scores, PGS）已成为评估个体遗传风险的重要工具。通过整合全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）中数千个单核苷酸多态性（SNP）的效应值，PGS能够量化个体对特定疾病或性状的遗传易感性。近年来，PGS在乳腺癌、冠状动脉疾病和2型糖尿病等复杂疾病中展现出与临床传统预测因子相媲美的潜力。然而，尽管PGS在群体水平的预测准确性不断提升（通过R2或AUC等指标衡量），其在个体层面的临床应用仍面临重大挑战：传统PGS通常以相对风险分位数（如top 5%）形式呈现，难以直接解读为个人绝对疾病风险概率。更关键的是，当前基于贝叶斯方法的PGS（如PRScs和SBayesR）虽在连续性状中表现良好校准，但在病例对照样本中会出现系统性的校准偏差——当样本中病例比例偏离人群患病率时，PGS预测值与真实风险间会产生显著差异。这种校准缺陷严重阻碍了PGS在临床场景中的实际应用，因为医生和患者需要的是能够直接指导决策的绝对风险概率（例如"30%患病可能性"），而非难以解释的统计量。

为破解这一难题，来自荷兰阿姆斯特丹自由大学、哈佛大学公共卫生学院等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了开创性研究，开发了贝叶斯多基因评分概率转换（Bayesian polygenic score Probability Conversion, BPC）方法。该方法仅需GWAS摘要统计、个体基因型数据、先验疾病概率和人群患病率等公开数据，无需额外调优样本即可生成校准良好的疾病风险概率，为PGS的临床转化提供了实用化解决方案。

研究团队通过四个关键技术阶段实现突破：首先利用PRScs或SBayesR等贝叶斯方法计算标准化观察尺度（50%病例 ascertainment）的后验平均β值；接着通过liability scale转换公式将效应值转换至连续易感性尺度；然后基于群体参考样本（如1000 Genomes）中PGS的方差估计R2_liability（易感性尺度解释方差）；最后应用贝叶斯定理将先验概率更新为后验疾病概率。特别值得注意的是，BPC创新性地通过无表型数据的群体参考样本估计R2_liability，突破了传统方法需要调优样本的局限。

模拟分析验证校准优越性

通过100次重复模拟（1000个独立SNP，R2_liability为1%-15%，患病率K=0.01-0.15），BPC在全部参数条件下均保持优异校准性能（ICI范围0.008-0.026），显著优于Pain等人方法（ICI 0.039-0.118）。当疾病患病率较低而遗传率较高时，BPC的优势尤为突出——例如在K=0.01且R2_liability=0.15时，BPC的ICI（0.026±0.002）较对比方法降低达65%。线性rescaling方法虽表现尚可，但会出现概率值超出[0,1]范围的问题，而BPC通过严格的概率分布建模避免了这一缺陷。

实证分析涵盖九大疾病类型

在精神分裂症（SCZ）、重度抑郁（MD）、乳腺癌（BC）、冠状动脉疾病（CAD）、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化（MS）、前列腺癌（PC）、类风湿关节炎（RA）和2型糖尿病（T2D）等九种疾病中，BPC-PRScs达到最低平均ICI值（0.024±0.002），优于BPC-SBayesR（0.034±0.004）和Pain方法（0.053±0.007）。校准曲线显示，Pain方法在八种疾病中存在系统性高估风险的趋势，特别是在群体患病率较低而遗传率较高的自身免疫性疾病（如IBD、MS、RA）中尤为明显。当先验概率设置为0.5（模拟临床就诊人群的高风险场景）时，BPC-PRScs在除2型糖尿病外的所有疾病中均显示最佳校准。

关键技术假设的充分验证

研究通过多维度验证证实了BPC核心假设的合理性：PGS在病例和对照中的正态分布假设在所有现实参数条件下均成立（仅当R2_liability=0.6等非现实场景下出现偏差）；liability scale转换准确性得到验证（回归斜率≈1，截距≈0）；后验概率对先验的依赖性分析表明，风险预测并非由先验主导（标准差达0.3），确保了遗传信息的贡献度。

与调优方法的性能对标

当调优样本规模小于200病例+200对照时，BPC与基于逻辑回归的调优方法（Logit-tuned）校准性能相当（ICI差值<0.01）；当调优样本扩大时，调优方法虽具有约0.015的ICI优势，但研究者认为BPC无需调优样本的便利性（ICI<0.03已满足临床需求）更具实用价值。这一发现尤其重要，因为许多疾病领域难以获取大规模基因型-表型匹配数据。

R2_liability估计方法的准确性突破

BPC通过群体参考样本中PGS方差估计R2_liability的方法，较Pain方法采用的lassosum估计显著更接近真实值（模拟中绝对差异0.009-0.011 vs. 0.058-0.088；实证中0.02 vs. 0.05）。这一创新不仅提高了概率转换的准确性，更证实了贝叶斯PGS在潜在易感性尺度上的良好校准特性。

研究结论强调，BPC方法首次实现了在无需调优样本的前提下，将PGS转换为临床可解读的绝对风险概率，解决了PGS临床转化中的核心瓶颈。通过系统验证，BPC在多种疾病类型和不同先验概率场景下均保持稳健校准，其性能优于现有唯一可比方法。值得注意的是，方法适用性依赖于PGS的正态分布假设（除APOE等超大效应位点需特殊处理）和人群匹配（当前主要适用于欧洲血统个体）。研究者指出，未来研究方向应包括：扩展至非欧洲人群、整合家族史等相关协变量、开发动态风险预测模型以及探索与罕见变异风险的整合框架。

这项研究为多基因评分的临床化应用奠定了方法学基础，使个体化遗传风险评估向"点击即得"的实用化目标迈出关键一步。随着GWAS样本规模的持续扩大和PGS预测力的提升，BPC框架有望成为临床遗传风险评估的标准工具，最终实现复杂疾病风险预测的精准化与普及化。