综述：糖酵解代谢重编程在动脉粥样硬化中平滑肌细胞的作用与研究进展

本综述系统探讨了血管平滑肌细胞（VSMCs）在动脉粥样硬化（AS）中的糖酵解代谢重编程机制及其病理意义。文章重点阐述了VSMCs通过“Warburg效应”增强糖酵解通量，促进细胞增殖、迁移和表型转化（如合成型、炎症型），并揭示了关键靶点（如PFKFB3、PKM2、LDHA）和通路（mTORC1、STAT3）的调控作用。同时，综述还结合代谢-电生理耦合机制和临床疾病（如糖尿病、支架内再狭窄）模型，为靶向糖酵解治疗AS提供了新的理论依据和转化方向。

　　

Abstract

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种由脂质沉积和炎症反应共同驱动的慢性血管疾病，其中血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的表型可塑性在疾病进展中发挥核心作用。在有氧条件下，VSMCs经历类似“Warburg效应”的代谢转变，通过增强糖酵解通量支持其增殖、迁移和表型调控。尽管这一现象具有重要病理生理意义，但VSMCs中糖酵解重编程与AS进展之间的机制联系尚未被系统阐明。本综述整合最新证据，阐述糖酵解如何协调VSMCs重塑并参与AS的临床表现，同时探索VSMCs中糖酵解代谢与电生理动力学之间的协同耦合——这一新兴领域具有变革性潜力。研究方法结合多维策略：首先界定AS中VSMCs表型转换的代谢驱动因素；其次通过体外和体内模型阐明VSMCs糖酵解在糖尿病加速的AS和支架内再狭窄中的作用；最后研究代谢-电生理串扰和离子通道调控作为核心机制。这一综合为靶向AS及其并发症中的糖酵解通路提供了概念和机制基础，为治疗干预开辟了新途径。

Background

AS作为一种由脂质驱动和刺激的慢性进展性血管疾病，主要累及中大型动脉，其特征是持续性炎症反应和纤维组织增生。其病理进展是多因素引起的复杂病变，脂质代谢异常导致脂质在血管内膜沉积，最终引起冠状动脉、颈动脉和外周动脉等血管系统显著狭窄和功能障碍。传统研究主要关注脂质代谢异常，但近期Tomas等人对人类颈动脉粥样硬化斑块的代谢组学分析显示，高风险斑块表现出葡萄糖利用增加、脂肪酸氧化减少和氨基酸补偿增强等代谢特征，这种表型类似于细胞“代谢重编程”，表明AS斑块内可能存在类似的适应性代谢改变。进一步研究表明，糖酵解代谢（包括有氧和无氧糖酵解）在AS发病机制中起关键作用。在AS进展中，细胞代谢与功能特性相互作用，诱导适应性代谢变化并触发糖酵解重编程。这一过程在满足细胞能量需求的同时，也导致中间代谢物积累，这些代谢物改变血管壁局部炎症微环境，加剧斑块内炎症反应。Cao等人研究首次发现糖酵解在VSMCs表型转换和新内膜形成中的协同作用：血管损伤诱导6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶（PFKFB）表达，PFKFB介导的糖酵解通过提供糖酵解来源的碳和激活mTORC1信号，促进VSMCs去分化为增殖表型，从而助力血管损伤后新内膜形成。鉴于糖酵解通路在AS中的关键调控作用，靶向干预糖酵解有望为临床防治提供创新治疗靶点。

The Transformation and Functional Remodeling of Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis

近期细胞谱系追踪、单细胞RNA转录组测序和高通量基因测序等研究领域的进展为VSMCs研究带来新突破。研究发现，在AS斑块中，一些高表达巨噬细胞标志物的细胞并非组织型巨噬细胞，而可能是非髓系来源的巨噬细胞（如平滑肌细胞）。在AS斑块中，存在同时高表达VSMCs和巨噬细胞标志物的细胞群，表明VSMCs可能参与AS发展并推动其进展。最新研究证据再次证实AS进展中存在巨噬细胞样细胞，这些细胞可能源于VSMCs，共同促进AS进展中的血管钙化、增生和再狭窄等多种致病过程。VSMCs主要分布在血管中层，是血管的主要收缩和舒张细胞，具有高度可塑性。正常情况下，这些细胞处于收缩状态（“休眠”状态），表达更多收缩相关蛋白分子（如肌球蛋白重链和调节蛋白），抑制细胞分裂活性。这种特殊收缩表型对维持正常血管功能至关重要。当血管组织受损时，VSMCs表型发生变化，去分化的VSMCs（合成型、增殖型、钙化型、炎症型、吞噬型等）收缩特性受损，这些去分化的VSMCs表型被赋予新功能，如合成代谢增强、增殖增加、钙盐沉积增加、促炎因子释放和吞噬功能增强，从而适应性促成病理血管微环境的出现。合成型VSMCs下调收缩基因表达水平，伴随细胞骨架重塑和细胞增殖增强，同时分泌基质金属蛋白酶，在组织修复过程调控中起关键作用。现有研究阐明了VSMCs氧化还原状态在血管疾病发病机制中的作用，表明氧化与抗氧化失衡是老年人和动物模型中AS发生和发展的关键因素。血管损伤刺激或异常凋亡可诱导AS病变中VSMCs增殖状态。现有文献表明，年龄是影响VSMCs中特定氧化还原敏感信号通路的独立因素，随着年龄增长，促氧化剂与抗氧化剂之间的平衡被破坏，导致氧化还原状态改变，随后激活相关信号通路。这些通路的改变促进VSMCs增殖、迁移和细胞外基质重塑，最终导致血管壁增厚、炎症反应增强和AS易感性增加。这些生物学变化共同构成血管损伤后新内膜形成的病理基础。

The Regulatory Role of Aerobic Glycolysis in the Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells

正常生理条件下，细胞主要依赖线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）途径代谢葡萄糖，而糖酵解途径通常仅在缺氧条件下显著激活。但Otto Warburg在研究中观察到，即使氧气供应充足，恶性肿瘤细胞仍优先采用糖酵解方式获取能量，这种独特的代谢重编程为其持续增殖提供了必要物质基础，这一现象被称为“Warburg效应”。然而学者研究发现，这种效应并非癌细胞独有。Werle等首次在VSMCs增殖研究中报道了Warburg效应：在血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）刺激下，VSMCs表现出有氧糖酵解活性显著增强和葡萄糖代谢通量增加，磷酸果糖激酶1（PFK1）参与调控这一代谢通量变化过程。更重要的是，PDGF诱导的VSMCs中有氧糖酵解的激活对其细胞增殖和迁移能力起关键调控作用。Heiss等报道，VSMCs的运动性伴随糖酵解增加，通过PDGF刺激，VSMCs显著增强有氧糖酵解活性和葡萄糖代谢通量流入，且靛玉红衍生物靛玉红-3′-单肟（I3MO）特异性靶向STAT3信号通路，抑制VSMCs的糖酵解活性。研究表明，乳酸脱氢酶A（LDHA）作为糖酵解关键限速酶，是VSMCs增殖和迁移的促进因子，抑制LDHA活性可降低PDGF刺激的VSMCs糖酵解速率，进而减少VSMCs增殖和迁移。Zhao等通过实验证明，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）通过丙酮酸激酶-M2（PKM2）通路显著激活糖酵解代谢途径，最终促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。大量实验证据表明，在未受刺激条件下，外源性高浓度葡萄糖是VSMCs中有氧糖酵解的唯一底物。伴随VSMCs表型变化，其能量代谢发生改变，表现为糖酵解通量显著增加和乳酸水平显著升高。根据代谢组学发现，VSMCs中约30%的ATP生产来源于有氧糖酵解，其中80%至90%的葡萄糖在该途径中代谢为乳酸。因此，有氧糖酵解在VSMCs整体能量代谢中对ATP生成贡献显著。

在VSMCs的糖酵解调节因子中，GLUT1、HK-II、PKM2、LDHA和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK1）代表了最具成药性的靶点，因为它们处于糖酵解通量和表型转换的核心，且已有临床前或临床开发中的小分子调节剂支持。局部递送策略，如药物洗脱支架或纳米颗粒载体，可进一步增强选择性和安全性，从而加强其在AS和再狭窄治疗中的转化潜力。未来研究应侧重于在临床相关模型中系统评估这些候选物，以阐明其疗效、安全性与现有疗法的组合潜力。

Mechanism Study of Abnormal Glucose Metabolism in Vascular Smooth Muscle Cells in Clinical Diseases

在LDL受体敲除（LDLR-/-）小鼠模型中，Wall等发现VSMCs葡萄糖代谢异常与代谢综合征协同作用，共同促进AS发展。机制表明，围绕AS病变的平滑肌细胞高表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），主要由病变部位释放的肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症反应细胞驱动。这一过程启动糖酵解和多元醇合成途径，导致GLUT1表达增加和趋化因子生成增强，这些因素协同促进AS形成，加剧病变周围血管并发症。在AS微环境中，病变区域血管平滑肌细胞表现出GLUT1的特征性过表达，这一机制涉及糖酵解途径，促进异常多元醇代谢并增加趋化因子分泌，从而加速斑块形成。临床病理分析证实，人和动物模型动脉斑块纤维帽中的VSMCs表现出代谢重编程的显著特征，这种重编程伴随OXPHOS受损和糖酵解激活。针对VSMCs中糖酵解代谢重编程的体内成像技术，尤其是¹⁸F-FDG PET，在评估斑块易损性方面具有巨大潜力。¹⁸F-FDG作为一种葡萄糖类似物，被细胞摄取并被代谢捕获，其摄取水平直接反映细胞葡萄糖代谢活性。这些技术能够无创、定量可视化斑块内代谢活性，提供超越常规解剖评估的功能信息。临床研究已证实，颈动脉等部位斑块中的¹⁸F-FDG摄取与斑块内炎症细胞密度高度相关（巨噬细胞是主要贡献者，但活化的SMCs也有贡献），使其成为评估斑块炎症和易损性的有效工具。此外，乳酸作为糖酵解的终产物，是Warburg效应的直接指标，重编程的SMCs产生大量乳酸。使用超极化¹³C-丙酮酸MRI，丙酮酸在代谢活跃的斑块中 largely转化为乳酸，通过测量从¹³C-丙酮酸到¹³C-乳酸的转化率，可以直接定量评估斑块内的糖酵解通量。但临床成像技术仍面临转化应用挑战。

此外，VSMCs的代谢重编程不仅限于AS，还在其他血管疾病如动脉瘤形成中起关键作用。Costa等证明，VSMCs表型转换和细胞外基质重塑是动脉瘤的核心机制，与AS中观察到的合成型转换高度相似，这些相似性暗示代谢信号可能是两种疾病的基础，突出了跨疾病治疗视角。例如，在AS中探索的靶向糖酵解策略也可能为动脉瘤提供新的治疗方法，从而拓宽VSMCs代谢作为治疗靶点的临床相关性。

在临床实践中，医生认识到胰岛素抵抗和糖尿病是AS发展的重要风险因素。胰岛素抵抗（IR）通过破坏正常胰岛素信号通路对VSMCs产生深远影响。生理条件下，胰岛素激活PI3K/Akt通路，促进NO生产并维持VSMCs收缩表型。在IR背景下，该通路受损，导致NO生物利用度降低，而MAPK/ERK通路保持激活，从而增强VSMCs增殖和迁移。这种不平衡信号驱动VSMCs从收缩表型向合成表型转换，其特征是细胞外基质生产和炎症介质释放。这些变化加速血管重塑，导致新内膜增生，并在AS起始和进展中起关键作用。Fu等近期研究表明，胰岛素通过受体和信号级联介导众多关键细胞功能，尤其在营养物质的运输和递送至VSMCs中，这些通路破坏可导致胰岛素抵抗，从而加速内皮功能障碍、AS和心力衰竭。这一机制为临床治疗提供了新见解，因为精准靶向VSMCs可能预防患者胰岛素抵抗发展，并有效阻断糖尿病相关血管疾病的恶性并发症。

高葡萄糖水平诱导VSMCs中持续性氧化应激和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）活性显著增加。潜在分子机制涉及多个通路的协同作用，包括蛋白激酶C（PKC）信号系统紊乱和晚期糖基化终末产物（AGEs）的持续激活。AGEs在血管钙化过程中调节PDK4的剂量依赖性上调，加速VSMCs向糖酵解代谢途径转变，最终导致血管钙盐沉积。这一发现阐明了糖尿病患者血管钙化高发率的分子基础。关于高血压血管重塑，VSMCs中葡萄糖摄取和代谢的改变可能与特定类型高血压（如脱氧皮质酮乙酸酯诱导的盐敏感性高血压）中的收缩功能障碍相关。在该高血压大鼠模型中，研究人员观察到GLUT4蛋白表达水平和葡萄糖转运能力显著降低，这一发现从能量代谢角度突出了VSMCs中葡萄糖代谢紊乱与高血压血管功能障碍之间的潜在机制。同时，VSMCs与支架内再狭窄代谢相关。Jain等已证明，VSMCs表型转化是支架内再狭窄发生的关键病理机制。对冠状动脉裸金属支架植入后组织样本的分析显示，与正常血管中层组织相比，新内膜区域特别是VSMCs富集区域中关键糖酵解酶丙酮酸激酶的表达水平显著升高。基于这一发现，研究团队使用大动物支架模型进行实验，证实靶向抑制PKM2可有效降低支架内狭窄程度。该研究首次阐明了PKM2通过调控VSMCs表型转化促进新内膜增生的分子机制，从而为临床防治支架内再狭窄提供了新治疗方向。

众所周知，碳水化合物代谢与脂质代谢密切相关。在VSMCs中，糖酵解和脂质代谢通过乙酰-CoA这一中心代谢中间物汇聚。糖酵解来源的丙酮酸进入线粒体，由丙酮酸脱氢酶转化为乙酰-CoA，随后注入三羧酸（TCA）循环并驱动氧化磷酸化。类似地，脂肪酸β-氧化生成乙酰-CoA，也进入TCA循环并提供并行能量来源。值得注意的是，在AS等病理条件下，对糖酵解的过度依赖可能改变乙酰-CoA的可用性，从而损害脂质代谢并促进VSMCs内脂质异常积累。这种代谢相互作用突出了乙酰-CoA作为连接糖酵解重编程与脂质处理的关键节点，最终影响VSMCs表型转换和血管病理。此外，靶向这一糖酵解-脂质代谢轴可能为血管疾病提供新的治疗策略。

The Dual Regulatory Mechanism of Metabolic-Electrophysiological Coupling in Vascular Smooth Muscle Cells and Its Role in Vascular Function

VSMCs在血管功能中的调控表现出双重调控机制。研究表明，VSMCs功能的维持不仅依赖于糖酵解代谢途径，还显著依赖于离子通道的改变，这些通道动态调控K⁺和Ca²⁺离子的表达和活性。VSMCs的电生理重塑是参与血管张力调控的另一关键决定因素。关于能量代谢，有氧糖酵解途径与K⁺离子跨膜转运密切相关，而线粒体氧化磷酸化直接为VSMCs收缩活动提供能量。这种代谢与电生理的协同耦合共同维持VSMCs功能。在有氧糖酵解中，两个主要反应依赖钾离子：在糖酵解初始阶段，钾离子调节葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸的转化；在终末阶段，钾离子影响磷酸烯醇丙酮酸向丙酮酸的转化和ATP的生成。此外，研究证明，生理浓度的乳酸（糖酵解终产物）可以动态调节VSMCs中Kv通道的信号表达和功能。这一发现揭示了一种新的离子代谢耦合机制：钾离子通道功能障碍通过干扰关键酶反应损害糖酵解代谢效率。VSMCs膜上密集分布各种电压门控钾通道（Kv）亚型，除调节膜电位和影响血管张力外，这些通道蛋白还在调控细胞增殖和分化中起关键作用，显著贡献于血管重塑和表型转化等病理生理变化。Mueed的研究团队发现，增强VSMCs中的钾离子电流可显著改善AS血管的异常收缩功能。这一保护作用的分子机制涉及几个关键过程：钾通道开放促进K⁺外流，导致膜超极化，抑制电压依赖性Ca²⁺通道的激活，这进一步降低细胞内Ca²⁺浓度，最终导致血管舒张。值得注意的是，VSMCs中K⁺通道的激活还通过调节线粒体电子传递链功能来调控细胞内活性氧（ROS）水平。

长期暴露于高血糖会损害血管的正常生理调节能力，同时抑制电压门控钾通道（Kv通道）的功能活性。研究观点表明，选择性抑制Kv1.3通道亚型具有双重效果：它在体外阻止VSMCs异常增殖，在体内显著减轻血管内膜增厚的病理变化。细胞外钙离子内流通过调节肌球蛋白轻链激酶活性显著影响肌球蛋白轻链磷酸化水平，这一调控机制对VSMCs收缩功能至关重要，也在其增殖中起重要作用。VSMCs的代谢重编程在细胞增殖和表型转化中起关键调控作用，这一生物学过程与临床多种血管疾病的病理进展密切相关。靶向关键效应分子（如代谢途径中的特定酶或调节蛋白）的抑制剂可有效抑制VSMCs的病理变化。但由于代谢调控网络的复杂性及其与多通路的 intricate 相互作用，将当前研究发现转化为临床应用仍面临重大挑战，急需更系统、全面的大规模临床研究验证其疗效。

Conclusion

综合研究表明，VSMCs的表型转换与糖酵解能量代谢的重编程密切相关。通过特异性靶向糖酵解中的关键代谢途径和酶，可有效抑制VSMCs从正常收缩表型向异常合成表型的转化。这一发现为冠状动脉介入和支架植入后再狭窄的防治提供了新见解。值得注意的是，针对关键代谢节点的治疗策略在多种临床前动物模型中显示出 promising 疗效，突出了其作为新型治疗方法的潜力，可用于延迟AS和增强冠心病患者支架植入后的血管修复反应。

为应对当前局限性，未来前瞻性研究应侧重于多中心、随机临床试验，评估冠脉支架植入患者中靶向糖酵解代谢干预的长期疗效和安全性。此外，探索糖酵解与其他代谢途径（如氧化磷酸化和脂肪酸代谢）之间的串扰可能揭示调控VSMCs表型转换的更全面网络。开发高度靶向的小分子或纳米递送系统可进一步增强这些干预措施的精确性和有效性。

总之，糖酵解代谢重编程是VSMCs表型转换的核心驱动因素，也是AS和支架后再狭窄进展的关键决定因素。将这些见解转化为新型治疗策略具有改善临床管理和患者结局的重大潜力，强调了靶向代谢途径在冠心病中的关键重要性。

Disclosure

作者声明本工作中无竞争利益。

Data Sharing Statement

当前研究期间未生成或分析任何数据集。