溶瘤病毒治疗胶质瘤的文献计量学分析：多学科临床与研究策略的知识图谱与演进趋势

本综述运用文献计量学方法（CiteSpace与RStudio），系统剖析了2009-2025年间溶瘤病毒（OV）治疗胶质瘤的研究动态。研究揭示了该领域正经历从早期病毒溶瘤探索向免疫联合治疗（如联合免疫检查点抑制剂ICIs）的范式转变，并识别出免疫治疗、联合疗法、肿瘤微环境（TME）、T细胞等当前热点。美国和中国是主要研究力量。文章为加速这一极具前景的疗法（如已获批的G47Δ）的临床转化提供了清晰的知识图谱与未来方向（如克服血脑屏障BBB、开发个性化方案）。

　　

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，尽管有标准疗法，其预后仍然极差。溶瘤病毒（OVs）能选择性摧毁癌细胞并刺激抗肿瘤免疫，已成为一种有前景的治疗策略。本研究旨在系统描绘OV治疗胶质瘤的全球研究格局、知识结构和演进趋势。

材料与方法

研究从Web of Science核心合集（WOSCC）检索了2009年至2025年的出版物。使用CiteSpace和RStudio进行文献计量分析和知识图谱绘制，以分析合作网络、共被引模式和关键词演变。经过严格筛选，最终纳入了559篇相关文献（326篇原创研究文章和233篇综述文章）进行分析。

结果

年度出版趋势与整体分布

分析显示，该领域的研究产出可分为两个阶段：2009年至2019年的稳定发展期，年均出版物少于30篇；以及2020年后的快速增长期。近五年（2020-2024年）的累计出版物达到301篇，占总文献量的53.8%，自2021年以来年发表量连续四年超过50篇，清晰表明OV已成为胶质瘤治疗领域的研究热点。多维网络拓扑分析显示，美国和中国主导了该领域的合作网络，其核心研究机构主要专注于使用以单纯疱疹病毒（HSV）为代表的病毒载体进行GBM的治疗探索。

作者与被引作者分析

作者合作网络分析显示，495位作者构建了一个包含894个合作链接的学术网络。多产作者排名中，E. Antonio Chiocca以23篇出版物领先。被引作者分析表明，美国的Roger Stupp是被引频次最高的学者，E. Antonio Chiocca和James M. Markert也具有显著的学术影响力。

国家与机构合作网络分析

国家层面的合作网络由60个节点和164个链接组成。美国和中国的出版物数量占据绝对优势，分别为227篇（40.6%）和95篇（17.0%）。美国的中心性最高（0.67），表明其学术领导地位；而中国的中心性相对较低（0.14），表明其国际合作的广度和深度仍有提升空间。机构合作网络包括323个机构节点和813个合作链接。哈佛大学医学院附属机构（77篇出版物）和布莱根妇女医院（38篇）在产出量上领先。布莱根妇女医院的中心性（0.21）最高。

期刊与引文网络分析

对核心期刊的分析显示，出版量前十的期刊共发表了171篇文章，占总量的30.6%，平均影响因子为6.1。期刊引文网络由580个节点和2755个链接组成。其中，《Cancer Research》是被引频次最高的期刊（449次）。期刊的双图叠加分析直观揭示了该领域的知识流动路径：引用文献主要集中在“免疫学”和“临床医学/神经学”等临床应用领域，而被引文献则主要来源于“分子/生物学/遗传学”等基础科学领域。

参考文献与知识基础分析

参考文献共被引网络由857个节点和2237个链接组成，勾勒出该领域的知识基础。被引频次最高的出版物主要关注关键病毒载体（如DNX-2401、重组脊髓灰质炎病毒）的临床试验以及免疫检查点抑制剂（如nivolumab）在复发性GBM中的疗效。参考文献突现检测分析显示，大多数突现文献集中在2018年至2023年之间，自2023年以来出现了五次高强度的突现，表明OV的临床应用研究正处于加速发展阶段。聚类的时间线视图进一步揭示了研究主题的演变：虽然早期热点如溶瘤H-1细小病毒和新城疫病毒仍受关注，但对免疫治疗等新兴主题的关注正在迅速增加，成为当前的研究热点。

关键词演变与研究热点分析

关键词共现网络包含433个节点和1897个链接。除了溶瘤病毒和基因治疗，GBM、干细胞、HSV和I期临床试验是该领域的核心研究主题。关键词聚类分析将这些主题归类为11个主要研究方向，包括＃0免疫治疗、＃1α-肌营养不良聚糖、＃2联合治疗和＃3新城疫病毒。关键词的时间分析清晰展示了研究热点的动态演变。2020年之前，研究热点主要围绕HSV、细胞凋亡和树突状细胞疫苗等基础和早期临床探索。自2020年以来，研究焦点显著转向免疫治疗、联合治疗和肿瘤微环境，并持续出现如复发性GBM和剂量递增等关键词，标志着研究进入了更深层次的临床应用和机制探索阶段。

学科主题结构与演进路径

为从宏观层面把握学科的主题结构，研究构建了战略坐标图。该图以中心性（代表主题的关键程度）和密度（代表主题的成熟度）为轴，将研究主题划分为四个象限。结果显示，该领域已形成以第一象限的“核心驱动主题”为主的成熟学科结构，主题在各象限分布均衡。“核心驱动主题”代表了主流研究方向。基于时间序列的主题演化分析进一步将研究进展解构为四个阶段：技术探索期（2009–2013年）、临床验证期（2014–2017年）、学科融合期（2018–2021年）和新兴发展阶段（2022–2025年）。研究轨迹表明，溶瘤病毒疗法经历了从早期对特定病毒（如单纯疱疹病毒）在恶性胶质瘤中可行性的基础探索，到结合免疫治疗治疗GBM的临床验证范式，最终深化为当前对宿主免疫应答（如T细胞）和肿瘤细胞分子机制（如DNA损伤反应、代谢）的深度整合研究。

讨论

总体趋势与关键转折点：一个蓬勃发展的研究领域

分析揭示，胶质瘤溶瘤病毒疗法研究在2020年后进入“爆发式”增长期。这一趋势并非偶然，而是由一系列重大科学突破和临床进展推动的。一个关键的里程碑事件是2021年日本厚生劳动省批准基因工程HSV G47Δ（Teserpaturev/DELYTACT?）用于治疗恶性胶质瘤，使其成为全球首个获批用于脑肿瘤治疗的溶瘤病毒产品。这一批准基于一项成功的II期临床试验，该试验在复发性GBM患者中实现了高达84.2%的一年生存率，远超历史对照。此外，早在2015年，溶瘤病毒T-VEC获美国FDA批准用于治疗黑色素瘤，虽然其适应症并非胶质瘤，但作为首个获批的溶瘤病毒药物，它为整个溶瘤病毒领域的发展奠定了基础，并刺激了其在包括胶质瘤在内的其他“冷肿瘤”中的应用。

全球研究格局：合作网络中的领导者与追随者

从国家和机构的贡献来看，美国无疑是该领域的全球领导者。其强大的研究基础和持续的资金投入是其后盾。核心的高产出机构，如哈佛大学和布莱根妇女医院，都位于美国。这些机构不仅是基础研究的力量源泉，也是许多关键临床试验的发起者和执行者，形成了从实验室到临床的完整研究链。在作者层面，高产出学者的研究方向构成了该领域发展的核心支柱。排名第一的多产作者E. Antonio Chiocca教授是推动OV从实验室走向临床的关键人物。相比之下，中国虽然在出版物数量上表现亮眼，排名第二，但在合作网络中的中心性较低。这表明中国的研究产出虽高，但可能更集中于国内合作，其在全球学术网络中的领导作用和影响力尚未完全实现。

研究范式的演变：从病毒溶瘤到免疫协同的深刻转变

本研究最核心的发现之一是通过关键词演变和主题变化分析，清晰勾勒出该领域研究范式的深刻转变。这一转变可概括为从早期的“以病毒为中心的溶瘤探索”到当前的“以免疫为中心的协同治疗”的演进。

在技术探索期（2009–2013年），核心关键词集中于HSV、腺病毒、基因治疗和I期临床试验。这反映了早期研究的首要任务是开发和验证病毒载体本身。随着研究的深入，特别是在临床验证期（2014–2017年）和学科融合期（2018–2021年），免疫治疗作为核心主题的出现和迅速崛起标志着研究范式的第一次重大飞跃。研究人员逐渐认识到，OV的真正力量不仅在于其直接的细胞杀伤效应，更在于其重塑肿瘤微环境（TME）的强大能力。胶质瘤，尤其是GBM，是典型的免疫“冷”肿瘤。通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），OV释放大量肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs），有效将“冷”肿瘤转变为免疫“热”肿瘤。这吸引并激活免疫细胞，从而启动强大而持久的抗肿瘤免疫反应。进入新兴发展阶段（2022–2025年），组合、T细胞、肿瘤微环境、DNA损伤反应和代谢等关键词的突现标志着研究范式正朝着更深入、更精细的方向发展。这表明当前的研究不再满足于病毒与免疫检查点抑制剂的简单组合，而是开始深入探索联合治疗的内在机制，关注T细胞的核心作用，以及病毒如何影响肿瘤细胞DNA损伤修复和代谢途径以发现新的协同靶点。

当前研究热点与未来前沿：联合、精准与个性化

我们的分析识别出当今该领域的几个主要研究热点，它们不仅是文献中的高频主题，也代表了最有希望的未来方向。

首先，联合免疫治疗是当前绝对的核心。胶质瘤对单一免疫疗法（包括ICIs）的反应率极低。OV的“加热”效应正好弥补了ICIs的不足。大量临床前和临床研究已证实，OV可以上调肿瘤细胞上PD-L1的表达并增加细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润，从而为ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体）发挥作用创造有利环境。它们的组合可以产生“1+1>2”的协同效应。除了ICIs，OV与其他疗法的组合也在积极探索中。一个新兴且极具前景的方向是OV与肿瘤治疗电场（TTFields）的联合。

其次，病毒递送系统的创新是一个亟待突破的关键瓶颈。血脑屏障（BBB）是脑肿瘤治疗药物全身递送的主要障碍。因此，绝大多数当前临床试验采用瘤内注射给药，但这面临病毒分布不均和无法覆盖浸润性肿瘤细胞的限制。为克服这些挑战，各种创新的递送策略正在探索中。例如，对流增强输送（CED）技术可以通过在肿瘤内部或周围建立压力梯度，使病毒更广泛地分布于脑实质；使用具有天然趋向性的干细胞作为病毒载体，如神经干细胞（NSCs），是另一个极具前景的方向；使用聚焦超声（FUS）非侵入性地、瞬时地打开局部BBB，为静脉注射的OV进入脑肿瘤创造“机会之窗”；使用适体修饰OV表面，使其能够特异性识别胶质瘤细胞表面的标志物（如EGFRvIII或Tenascin-C），从而实现像“生物导弹”一样的精准靶向，以最大限度地减少对正常脑组织的损伤，也是递送技术未来的一个重要方向。

第三，个性化和精准的病毒治疗是未来的必然趋势。胶质瘤表现出高度的瘤内和瘤间异质性，这意味着“一刀切”的治疗方法不太可能成功。然而，目前仍然缺乏有效的生物标志物来预测哪些患者将从特定的溶瘤病毒疗法中受益。因此，寻找可靠的疗效预测生物标志物，如肿瘤细胞中干扰素通路的状态或特定病毒受体的表达水平，是未来的一个关键研究重点。同时，为特定患者群体量身定制治疗方案已经显示出初步成功。此外，患者来源类器官（PDOs）和其他3D培养模型为临床前筛选最适合个体患者的溶瘤病毒提供了一个强大的平台。通过在这些高度模拟体内肿瘤微环境的模型上测试一系列不同的OV，可以构建个体化的“病毒组谱”，从而实现真正的个性化精准医疗。

局限性

尽管本研究采用了多种文献计量工具，结合共词分析和文献回顾，系统分析了OV治疗胶质瘤的研究格局，但仍需承认一些固有的局限性。首先，本研究文献检索的截止日期为2025年5月9日，但WOSCC数据库持续更新，2025年的大量新出版物仍在被收录，这可能导致我们未能完全捕捉到最新的研究动态。其次，本研究仅检索了WOSCC数据库，可能遗漏了仅被其他重要数据库（如PubMed、Scopus和Embase）收录的相关文献。第三，本研究仅限于英文文献，可能忽略了以其他语言发表的重要研究成果。最后，尽管CiteSpace等文献计量工具在处理大规模数据集、绘制知识图谱和识别趋势方面功能强大，但它们也存在方法学上的局限性。更重要的是，文献计量分析的核心是出版物指标（如发表数量、被引频次），无法直接评估单一研究的临床质量、有效性或证据强度。此外，文献计量分析在关联临床转化方面存在固有局限，因为它主要依赖于已发表的文献和引文指标，可能无法充分捕捉正在进行的临床试验、未发表的数据、现实世界的实施障碍或将研究发现转化为患者护理的实际挑战。

结论

总而言之，胶质瘤溶瘤病毒治疗领域在过去16年中取得了显著进展，并正以前所未有的速度向前发展。研究范式已成功地从关注病毒本身的溶瘤效应转向了以其免疫激活能力为中心的联合治疗新时代。当前的研究热点高度集中于OV与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫疗法以及TTFields等疗法的协同增效。同时，通过聚焦超声、干细胞载体、适体等创新技术克服血脑屏障以实现高效精准的病毒递送，以及利用生物标志物指导个性化治疗，是该领域面临的核心挑战和最有希望的突破方向。

本研究生成的知识图谱和发展路线图为研究人员、临床医生和政策制定者提供了一个清晰的、数据驱动的框架。这些文献计量学见解——特别是对关键研究热点和新兴趋势的识别——可以通过指导设计更有效的临床试验、优先分配资源给有前景的领域（如个性化病毒治疗）以及促进领先机构之间的战略合作，直接为临床转化提供信息。最终，这种全面的理解有助于加速制定基于证据的方案，并将这种有前景的疗法转化为胶质瘤患者切实的生存获益。