综述：MASH相关性纤维化的机制与治疗见解

本综述系统探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所致肝纤维化的机制与治疗策略。文章强调肝纤维化是MASH患者预后的核心决定因素，并指出当前获批药物（如resmetirom和semaglutide）主要通过代谢改善间接抗纤维化，而直接靶向纤维化细胞及ECM代谢的疗法仍处于早期研发阶段。

　　

Highlights

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全身代谢性疾病的肝脏表现，其发生主要由肝脏、肠道、脂肪组织、肌肉和大脑等多器官间调控失衡驱动。从MASLD进展至MASH相关性纤维化的过程，涉及复杂的肝内细胞-细胞及细胞-细胞外基质（ECM）之间的相互作用。肝纤维化是决定MASH患者长期预后的关键因素，包括肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡。目前，美国FDA批准的两个药物及多数晚期临床试验候选药物，主要通过减重和代谢改善间接减轻纤维化；而直接靶向纤维化形成细胞及ECM代谢的抗纤维化疗法多处于早期试验阶段或已终止研发。

Abstract

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进展性肝病，与肥胖患病率上升密切相关，已成为全球重大健康问题。肝纤维化是MASH不良预后的主要决定因素。MASH相关性纤维化在全球范围内患病率不断攀升，经济负担加重，临床结局严峻，这些现状推动大量研究深入探索其发病机制并开发有效治疗策略。然而，从代谢失调进展至具有临床意义的纤维化的具体机制尚未完全阐明。此外，尽管resmetirom和semaglutide近期获批准用于MASH相关纤维化，但目前仍缺乏高效治疗方法，尤其是直接抗纤维化制剂。本文综述当前对MASH相关纤维化机制的认识，并全面评述新兴治疗策略。

本文系统回顾MASH相关肝纤维化的机制进展与治疗前景。MASH作为MASLD的炎症进展形式，与肥胖、胰岛素抵抗和多重代谢紊乱密切相关。其核心病理特征包括肝细胞脂肪变性、炎症反应及纤维化形成，其中纤维化程度直接关联患者预后，是肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭的主要驱动因素。

纤维化进程由多器官 crosstalk 失调启动，包括脂肪组织释放游离脂肪酸、肠道菌群紊乱导致内毒素入血、中枢调控能量代谢异常等。这些因素共同促进肝内脂质蓄积、氧化应激和线粒体功能失调，进而激活肝星状细胞（HSC），转化为肌成纤维细胞，大量合成ECM成分，尤其是胶原蛋白，最终破坏肝脏正常结构。

当前治疗策略主要分为两类：一类通过代谢干预间接改善纤维化，如已获批的甲状腺激素受体β激动剂resmetirom和GLP-1受体激动剂semaglutide，可显著减轻肝脂肪含量和炎症反应；另一类直接靶向HSC活化或ECM沉积，如针对TGF-β、整合素、CCL2等信号通路的抑制剂，但多数仍处于临床前或早期试验阶段，疗效与安全性尚未明确。

尽管研究不断深入，MASH相关纤维化仍存在机制未明、治疗靶点验证不足、直接抗纤维化药物稀缺等挑战。未来需进一步揭示器官间对话与细胞微环境互作的分子细节，加速开发特异性强、副作用小的直接抗纤维化药物，以改善患者长期预后。