综述：泌尿系统肿瘤中尿液液体活检的新兴技术与临床转化

本综述系统阐述了尿液液体活检（Urine-based liquid biopsy）作为非侵入性诊断技术在泌尿系统肿瘤中的应用进展，重点介绍了蛋白质与RNA生物标志物的检测平台及其临床价值，涵盖多组学整合（Multi-omics）、机器学习（Machine Learning）和即时检测（POCT）等创新技术，为精准肿瘤学（Precision Oncology）提供了重要推动力。

　　

Abstract

尿液液体活检（Urine-based liquid biopsy）是一种革命性的非侵入性诊断方法，能够对泌尿系统中肿瘤来源的生物标志物进行分子分析。通过克服传统组织活检的局限性，该方法有助于早期癌症检测、治疗反应的实时监测和疾病的纵向 surveillance。本综述全面概述了当前基于尿液的液体活检平台，重点关注泌尿系统癌症中的蛋白质和RNA生物标志物。我们强调了这些生物标志物的临床相关性，并讨论了技术创新——包括多组学整合（Multi-omics integration）、机器学习应用（Machine Learning applications）和即时检测（Point-of-care testing）——这些技术正在扩展其诊断效用。通过利用尿液采样对泌尿系统恶性肿瘤独特的解剖学可及性，该领域有望显著增强精准肿瘤学（Precision Oncology）。

引言：泌尿系统肿瘤诊断的新范式

泌尿系统肿瘤包括膀胱癌、前列腺癌和肾癌等，传统诊断依赖于侵入性的组织活检，不仅给患者带来不适，还存在采样偏差和重复性差的问题。尿液液体活检的出现改变了这一局面，它通过检测尿液中脱落的肿瘤细胞、细胞游离DNA（cfDNA）、RNA和蛋白质等生物标志物，提供了一种完全非侵入性的分子诊断途径。这种方法特别适用于泌尿系统，因为尿液直接接触泌尿道上皮，富含肿瘤衍生分子信息。

关键技术平台与生物标志物

当前尿液液体活检主要聚焦于两类生物标志物：蛋白质和RNA。蛋白质生物标志物如膀胱肿瘤抗原（BTA）和核基质蛋白22（NMP22）已被用于膀胱癌的辅助诊断，但特异性和灵敏度有限。RNA生物标志物展现出更高潜力，例如长链非编码RNA（lncRNA）如PCA3（前列腺癌抗原3）在前列腺癌诊断中具有高特异性，微RNA（miRNA）如miR-21和miR-200家族在多种泌尿肿瘤中调控上皮-间质转化（EMT）通路。此外，尿液中的外泌体（Exosomes）也成为研究热点，它们携带蛋白质、RNA和DNA，可用于分析肿瘤突变和表达谱。

技术创新与多组学整合

单一生物标志物往往不足以实现高精度诊断，因此多组学整合（Multi-omics integration）成为趋势。通过结合基因组学（如突变检测）、转录组学（如RNA表达）和蛋白质组学数据，尿液液体活检可提高诊断准确性。机器学习（Machine Learning）算法被应用于多组学数据分析，以识别复杂生物标志物模式并预测肿瘤状态。例如，基于尿液样本的深度学习模型已用于区分低风险和高风险前列腺癌，减少不必要的活检。同时，即时检测（Point-of-care testing, POCT）设备的发展使得尿液检测可在门诊或家庭进行，大幅提升诊断可及性。

临床应用与前景

尿液液体活检在泌尿系统肿瘤的早期检测、疗效监测和复发 surveillance 中显示出巨大价值。在早期检测方面，例如基于尿液DNA甲基化检测的测试如Cxbladder，提高了膀胱癌的检出率。对于治疗响应监测，尿液cfDNA测序可实时追踪肿瘤突变动态，指导靶向治疗。在精准肿瘤学（Precision Oncology）框架下，尿液活检有助于实现个体化治疗策略。然而，挑战依然存在，包括标准化采样流程、生物标志物验证和成本控制。未来，随着单细胞测序和纳米技术进步，尿液液体活检可能成为泌尿系统肿瘤管理的主流工具。

总之，尿液液体活检通过非侵入性方式革新了泌尿系统肿瘤的诊断和监测，依托多组学、机器学习和POCT等创新，正推动精准医疗向更高效、便捷的方向发展。