胰高血糖素受体信号通路是热量限制延长健康寿命的关键机制：基于雄性衰老小鼠模型的研究

本研究针对肥胖与2型糖尿病加速衰老、缩短健康寿命的问题，系统探讨了胰高血糖素受体(GCGR)信号在热量限制(CR)延长健康寿命中的作用机制。研究人员通过基因敲除、药理学干预等多重手段，发现全球性和肝特异性GCGR敲除小鼠均丧失CR带来的代谢改善与寿命延长效应，且肝部营养感应通路(AMPK/mTOR)调控异常。研究首次证实GCGR信号是CR发挥健康益处的必要条件，为开发靶向GCGR的抗衰老策略提供了重要理论依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，如何延长健康寿命(healthspan)已成为生命科学领域的重大挑战。肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病已被证实会加速衰老进程，而相反地，热量限制(caloric restriction, CR)则被公认为是最有效的延长寿命和健康寿命的干预方式之一。长期以来，科学研究主要集中在胰岛素及其下游信号通路在衰老调控中的作用，却忽视了另一种关键激素——胰高血糖素(glucagon)的重要性。这种由胰腺α细胞分泌的激素，不仅与胰岛素相互拮抗调节血糖，还在饥饿状态下显著升高，其敏感性在CR条件下也会增强。

然而，一个关键问题尚未得到解答：胰高血糖素受体(glucagon receptor, GCGR)信号通路是否参与正常衰老过程？更重要的是，它是否是CR发挥健康益处所必需的？为了解决这一科学难题，来自美国亚利桑那大学医学院的研究团队在《GeroScience》上发表了他们的最新研究成果。

为了深入探讨这些问题，研究人员设计了一系列精巧的实验。他们使用了全球性GCGR敲除(Gcgr KO)小鼠和肝特异性GCGR敲除(Gcgr^hep-/-)小鼠模型，结合长期热量限制喂养方案（从4月龄开始给予15% CR），并采用了长效胰高血糖素类似物(GCGA)进行药理学干预。研究团队通过代谢表型分析（包括口服葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、身体成分评估）、能量代谢监测、肝脏生化指标检测（糖原、cAMP、甘油三酯含量）、蛋白质免疫印迹分析（检测AMPK和mTOR信号通路活性）以及基因表达分析等技术手段，全面评估了GCGR信号在衰老和CR效应中的作用。

研究结果令人瞩目。在寿命研究方面，全球性删除GCGR信号使瘦型小鼠的中位寿命缩短了35%（524天 vs 817天）。更令人惊讶的是，CR通常能够延长寿命，但在Gcgr KO小鼠中，这种保护效应完全消失——在19月龄时，只有50%的CR处理Gcgr KO小鼠存活，而WT小鼠全部存活。

代谢功能方面的研究结果同样引人深思。虽然CR在WT小鼠中显著降低了肝脏脂肪、血清甘油三酯和胆固醇水平，但这些代谢益处却在Gcgr KO小鼠中完全缺失。年轻（6月龄）和年老（17月龄）的Gcgr KO小鼠对CR的代谢改善均表现出抵抗性。

机制研究表明，肝脏特异性删除GCGR会降低衰老小鼠肝脏AMPK活化（无论饮食如何），并且CR能够降低WT小鼠的肝脏mTOR活性，但在Gcgr^hep-/-小鼠中则无此效应。这些发现表明GCGR信号对于CR引起的营养感应通路调节至关重要。

药理学研究进一步证实，使用长效胰高血糖素类似物(GCGA)治疗4周能够抑制年轻和年老野生型小鼠的肝脏mTOR活性，这为靶向GCGR的治疗策略提供了实验依据。

此外，研究还发现CR能够改善WT小鼠的身体功能（通过旋转棒实验评估平衡和协调能力），但在Gcgr KO小鼠中，CR的这种改善效应完全缺失。

研究的讨论和结论部分强调了这些发现的深远意义。该研究首次证实了GCGR信号不仅是正常寿命维持所必需的，也是CR延长健康寿命的关键介质。特别重要的是，肝脏特异性GCGR删除阻止了CR对mTOR信号的抑制效应并降低了AMPK活性，而药理性GCGR激活则能够抑制mTOR信号，这表明靶向GCGR可能成为延缓衰老的新策略。

这些发现改变了长期以来衰老研究领域过度关注胰岛素信号的传统观点，将胰高血糖素信号提升到了同等重要的地位。随着含胰高血糖素的双重和三重激动剂在治疗肥胖和糖尿病方面的临床开发取得进展，本研究为这些药物可能带来的抗衰老益处提供了机制基础，为开发新的衰老干预策略开辟了新的道路。

然而，研究也存在一些局限性，包括寿命研究的尸检数据有限、仅使用雄性小鼠以及部分研究的样本量较小。未来研究需要进一步探讨GCGR信号在衰老中的组织特异性效应、其在营养感应通路调控中的作用，以及进行更全面的寿命研究来了解GCGR信号在年龄相关疾病和癌症进展中的潜在作用。

总之，这项研究为我们理解CR延长健康寿命的机制提供了全新视角，确立了胰高血糖素受体信号在衰老调控中的关键地位，为开发靶向GCGR的抗衰老治疗策略奠定了坚实的理论基础。