短期雷帕霉素抑制mTOR通路改善老年男性心功能与内皮功能的临床前概念验证研究

本研究针对衰老相关心血管功能衰退问题，开展了一项开放标签的临床先导试验，探讨短期低剂量雷帕霉素（RAPA，1 mg/天×8周）对健康老年男性心脏舒张功能及内皮功能的影响。通过心脏磁共振成像（CMR）和激光多普勒血流仪（LDF）等技术手段，研究发现RAPA可显著改善左心室舒张期充盈参数（如pLVFR、血流加速度等）并增强一氧化氮（NO）介导的内皮依赖性血管舒张功能。该研究为mTOR抑制剂在延缓人类心血管衰老方面的应用提供了首个临床概念验证，支持其在心力衰竭保留射血分数（HFpEF）等年龄相关疾病中的治疗潜力。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关的心血管功能衰退已成为影响老年人健康寿命的重要问题。左心室舒张功能随年龄增长逐渐下降，导致心脏充盈受限，进而引发心力衰竭保留射血分数（HFpEF）——一种缺乏有效药物治疗的常见老年综合征。与此同时，血管内皮功能也因衰老而受损，一氧化氮（NO）生物利用度降低，微血管舒张能力下降。临床前研究表明，雷帕霉素（rapamycin, RAPA）可通过抑制 mechanistic target of rapamycin（mTOR）通路延长多种动物模型的寿命，并改善年龄相关的心血管功能和内皮功能障碍。然而，这些发现能否转化到人类身上，尤其是对健康老年人是否具有心血管保护作用，仍缺乏直接证据。

为此，研究团队在《GeroScience》发表了一项开放标签、先导性的“概念验证”研究，旨在探讨短期低剂量RAPA治疗对健康老年男性心脏和内皮功能的影响。该研究招募了6名70-76岁无心脏疾病的男性受试者，每天口服1 mg RAPA，持续8周。通过心脏磁共振成像（CMR）和激光多普勒血流仪（LDF）等技术，团队在干预前、中、后多个时间点评估了心脏功能、微血管反应及系统性炎症标志物的变化。

研究采用的主要技术方法包括：心脏磁共振成像（CMR）用于定量分析左心室收缩与舒张功能参数；激光多普勒血流仪（LDF）测量皮肤局部热充血反应以评估内皮依赖性NO介导的血管舒张功能；酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中炎症介质（TGF-β、sICAM-1、RAGE、IL-6）的水平；此外还进行了常规血液生化检查、体格功能测试（如握力、定时行走）以及RAPA血药浓度监测。

心脏功能结果

通过CMR分析发现，RAPA治疗后，反映左心室舒张功能的多项参数显著改善：峰值左心室充盈率（pLVFR）显著提高（p=0.014），局部血流加速度最大值显著增加（p=0.004），经二尖瓣前向血流量也明显上升（p=0.033）。左心室舒张末期容积（EDV）亦呈现上升趋势（p=0.058），提示心室充盈能力增强。相比之下，收缩功能参数除终末收缩容积（ESV）有所增加外，其余指标如射血分数（EF）、心输出量（CO）等均未发生显著变化。这些结果表明，短期RAPA治疗主要改善了左心室的舒张功能而非收缩功能。

内皮功能结果

采用LDF测量皮肤微血管对局部加热（39°C）的充血反应，发现8周RAPA治疗后，NO介导的内皮依赖性血管舒张反应显著增强（p=0.020），而4周时变化尚不显著。该结果与临床前数据一致，表明RAPA可通过提高NO生物利用度逆转年龄相关的微血管功能障碍。

炎症介质分析

尽管样本量较小，团队仍对血清炎症标志物进行了探索性分析。结果显示，可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）在5/6受试者中下降，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在5/6受试者中上升，这两种变化可能与血管炎症的减轻有关。但转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-6（IL-6）的变化未达到统计学显著性。

安全性与耐受性

所有受试者均完成研究，未出现与治疗相关的严重不良事件。RAPA血药浓度维持在较低治疗范围（4-15 ng/ml），安全性实验室检查虽发现白细胞计数（WBC）、糖化血红蛋白（HbA1c）和低密度脂蛋白（LDL）等略有变化，但均处于正常范围内，无临床意义。

研究结论与讨论部分强调，短期低剂量RAPA治疗在健康老年男性中表现出良好的安全性和耐受性，并能显著改善左心室舒张功能与内皮依赖性血管舒张能力。这些发现与动物模型中mTOR抑制延缓心血管衰老的机制一致，提示RAPA可能通过减轻炎症、氧化应激及心肌纤维化等多途径发挥保护作用。本研究虽受样本量小、无安慰剂对照等限制，但为更大规模的随机对照试验奠定了基础，尤其支持未来在HFpEF患者及女性群体中进一步探索mTOR抑制剂的抗衰老疗效。该研究首次在人类中证实mTOR通路作为抗心血管衰老靶点的临床转化潜力，为通过靶向生物学衰老机制延长健康寿命提供了新方向。