三种药物（表没食子儿茶素、常山酮和米托格列酮）延长雄性遗传异质性小鼠寿命的性别特异性效应研究

本研究由美国国立衰老研究所（NIA）干预测试计划（ITP）支持，针对衰老及年龄相关疾病干预策略展开系统性探索。团队测试了六种候选化合物在遗传异质性（UM-HET3）小鼠中的寿命延长效果，发现表没食子儿茶素（EPI）、常山酮（HAL）和米托格列酮（MIT）可显著延长雄性小鼠中位寿命（5%~9%），且EPI与HAL还可提升晚期存活率，但雌性小鼠均未呈现显著获益。该结果再次凸显干预策略中存在的性别差异性，为衰老机制研究和性别特异性抗衰老药物开发提供关键依据。

　　

随着年龄增长，各种衰老相关疾病如代谢紊乱、神经退行性疾病和肌肉功能减退等逐渐成为影响人类健康的主要问题。科学家们长期以来致力于寻找能够延缓衰老、延长健康寿命的干预措施。美国国立衰老研究所（NIA）为此设立了干预测试计划（Interventions Testing Program, ITP），系统性地在遗传异质性小鼠模型中评估多种候选化合物的抗衰老潜力。在这一背景下，Randy Strong、James F. Nelson、David E. Harrison等研究人员合作，在《GeroScience》发表了一项最新研究，揭示了三种药物——表没食子儿茶素（Epicatechin, EPI）、常山酮（Halofuginone, HAL）和米托格列酮（Mitoglitazone, MIT）在延长雄性小鼠寿命方面具有显著效果，但在雌性小鼠中未观察到类似益处，进一步凸显了抗衰老干预中存在的性别差异现象。

为了评估这些药物的效果，研究团队选用了2021年培育的UM-HET3遗传异质性小鼠，从7月龄开始通过自由饮食方式给予六种待测化合物：2BAct（2BA）、二氯乙酸（Dichloroacetate, DCA）、表没食子儿茶素（EPI）、福司柯林（Forskolin, FSK）、常山酮（HAL）和米托格列酮（MIT）。实验在三家机构（杰克逊实验室、密歇根大学、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心）同步进行，以确保实验的重复性和严谨性。生存分析采用站点分层对数秩检验（log-rank test）和王-艾里森检验（Wang-Allison test）进行统计评估，同时监测体重变化以评估药物安全性。

主要技术方法包括：使用液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）对药物在饲料和血浆中的浓度进行定量分析；通过Kaplan-Meier生存曲线和分层对数秩检验比较处理组与对照组的生存差异；定期记录小鼠体重并在22月龄时采集组织样本建立生物样本库，以供后续机制研究。

研究结果：

生存分析显示三种药物显著延长雄性小鼠寿命

通过对三家站点数据的合并分析发现，EPI使雄性小鼠的中位寿命延长约5%（p=0.04），并提高90%生存年龄约6%；HAL使雄性中位寿命延长约9%（p=0.002），90%生存年龄提高7%；MIT同样延长雄性中位寿命约9%（p=0.015），但对90%生存期无显著影响。值得注意的是，EPI和HAL的生存益处主要体现在生命后期，而MIT的效果在较早年龄显现，但随年龄增长逐渐减弱。雌性小鼠中，三种药物均未显著延长寿命，MIT甚至呈现缩短寿命的趋势（p=0.07）。

体重变化反映药物代谢影响

在雄性小鼠中，仅MIT处理组体重显著高于对照组（12、18及24月龄）；雌性组中，DCA和2BA在12及18月龄时增加体重。其他药物未引起显著体重变化，表明这些寿命延长效果并非通过体重调节通路介导。

机制探讨提示多种潜在作用通路

EPI作为一种天然黄烷醇，可能通过增强线粒体功能、促进血管生成和肌肉健康发挥抗衰老作用。既往研究显示，EPI可增加肌肉毛细血管密度、线粒体生物合成以及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，从而提高运动能力和代谢健康。HAL作为一种抑制氨酰tRNA合成酶的小分子化合物，可通过激活氨基酸限制反应（Amino Acid Restriction Response, AAR）通路模拟氨基酸匮乏状态，进而抑制炎症反应、增强自噬并促进纤维化缓解。此外，HAL还能诱导成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达，该因子与多种寿命延长干预措施相关。MIT则作为第二代胰岛素增敏剂，主要通过调节线粒体丙酮酸载体（Mitochondrial Pyruvate Carrier, MPC）改善代谢功能，减少炎症并改变体成分。值得注意的是，MIT可能通过抑制雄激素信号通路介导寿命延长效应，类似于前期研究中去势手术对雄性小鼠寿命的促进作用。

讨论与结论指出，本研究新增三种可延长雄性遗传异质性小鼠寿命的化合物，延续了ITP计划中药物效应偏向雄性的趋势。截至目前，ITP测试的60种化合物中，有14种能显著延长寿命，其中8种仅对雄性有效，尚无仅对雌性有效的化合物。这种性别差异性可能源于药物代谢、激素环境或疾病易感性的差异。例如，雷帕霉素在雌性中表现更佳，可能与其在雌性体内更高的血药浓度有关。本研究不仅为抗衰老药物筛选提供了新的候选分子，也强调在衰老干预研究中需充分考虑性别因素。未来研究应进一步探索这些药物的最佳剂量、给药时间窗口以及其与遗传背景的交互作用，从而为开发性别特异性的抗衰老策略奠定基础。