综述：通过免疫实现长寿：不寻常的裸鼹鼠免疫系统

这篇综述系统阐述了裸鼹鼠（NMR）独特的免疫系统特征，揭示了其通过（髓系细胞）优势免疫、（γδ T细胞）介导的免疫监视和（DNA修复）机制，实现（癌症抵抗）和（炎症衰减），从而突破（Gompertz）死亡率定律，维持长达四十年的健康寿命。这些发现为（生物老年学）和（免疫治疗）研究提供了新范式。

　　

引言

裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是生物医学研究领域的非凡模型，其最大特点是能抵抗衰老相关变化并健康存活超过40年，这突破了Gompertz死亡率定律。近年研究发现，其独特的免疫系统在抵抗感染、调节组织修复和清除肿瘤细胞中发挥核心作用。

免疫器官的特殊性

裸鼹鼠保留功能性胸腺组织于下颌三角区，形成异位胸腺结构，其重量是胸腔内胸腺的四倍。尽管存在双重胸腺，但幼年裸鼹鼠胸腺总质量仍仅为小鼠的一半，且随年龄增长呈现类似胸腺退化现象：皮质萎缩、脂肪浸润和哈索尔小体增多。

脾脏结构呈现髓系偏向特征：白泡 follicle 区域缩小，边缘区CD19⁺ B细胞减少，而红髓中充满CD14⁺ 髓系细胞。值得注意的是，优势繁殖个体的脾脏显著大于从属个体，且含有更高比例的乳铁蛋白高表达中性粒细胞。

免疫细胞的独特组成

裸鼹鼠最显著的特征是髓系/淋巴系细胞比例增高，与外周血单核细胞比例更接近人类而非常规实验啮齿类。其造血干细胞（HSC）处于静息状态，细胞周期缓慢，这减少了突变积累风险。

髓系免疫细胞

巨噬细胞表现出更强的吞噬能力和细胞因子产生能力，且在M1/M2极化过程中表现出物种特异性：IL-4刺激下M2相关基因（Arg1, Egr2, Mrc1）无显著变化，OXPHOS和糖酵解代谢保持静止状态。

中性粒细胞群体中包含大量乳铁蛋白高表达亚群（lactoferrin-high neutrophils），这些细胞高表达抗菌肽（cathelicidin）、嗅觉介导蛋白（olfactomedin）和半胱氨酸富集分泌蛋白基因，可能处于"预激活"状态以快速应对感染。

淋巴系免疫细胞

最惊人的发现是完全缺乏经典自然杀伤细胞（NK细胞）——脾脏和外周血中均未检测到表达Gzma、Gzmb、Klrd1和Ncr1的CD3^-CD8^-细胞。这与MHC-I配体和NK细胞受体基因的功能丧失突变有关。

B细胞区室显著减少，仅占脾脏免疫细胞的10-15%（小鼠为60%），边际区缩小，提示体液免疫向T细胞介导的免疫监视转变。

T细胞群体呈现CD4⁺/CD8⁺ αβ T细胞比率降低，且克隆多样性有限。相反，裸鼹鼠拥有大量循环γδ T细胞群体，包含两个独特亚群：一个具有广泛的γ和δ TCR基因座多样性，另一个细胞毒性亚群则具有显性克隆型。这些γδ T细胞表达细胞毒性基因（Gzma, Nkg7, Xcl1），功能上类似于NK细胞。

对病原体的反应

由于NK细胞缺失、IFN-γ信号减弱和边缘区结构不发达，裸鼹鼠对病毒感染（如冠状病毒、疱疹病毒）高度易感。但对细菌和真菌感染可能具有更好保护作用，这得益于γδ T细胞群体和乳铁蛋白高表达中性粒细胞的存在。

癌症抵抗机制

裸鼹鼠对实验性致癌物（3MC、DMBA/TPA）和紫外线辐射具有显著抵抗力。这归因于：1）每年体细胞突变率低于短寿命物种；2）DNA修复基因（TP53、MSH5、Ku70）表达上调，碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）效率提高2-3倍；3）RIPK3和MLKL基因功能缺失突变阻止坏死性凋亡和DAMP释放，减弱炎症反应。

年龄相关变化

尽管存在个体差异，老年裸鼹鼠仍显示胸腺退化迹象。但与小鼠和人类不同，其髓系/淋巴系比例不随年龄显著变化，且造血干细胞维持极性，未出现干扰素（IFN）信号通路的年龄相关激活，这可能有助于避免炎症衰老（inflammaging）。

总结

裸鼹鼠进化出了独特的免疫策略：依赖髓系优势的先天免疫和细胞毒性γδ T细胞群体，而非传统的病毒防御机制。这种免疫配置优先支持组织稳态和癌症免疫监视，而非应对罕见的环境病原体暴露，最终贡献于其非凡的长寿和健康寿命。对其免疫系统的深入研究将为衰老干预和疾病治疗提供新的思路。