衰弱指数升高揭示老年雌鼠骨骼肌在跑台应激下线粒体功能障碍与收缩恢复力受损

本研究针对衰弱综合征中骨骼肌应激反应机制不清的问题，通过 downhill running 模型结合离体肌肉功能分析及转录组测序，发现高衰弱指数老年雌鼠出现肌纤维易疲劳性增加、恢复动力学受损及线粒体生物能量通路转录抑制，为揭示衰弱相关肌少症的运动应激机制提供了关键实验证据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，60岁以上人口预计到2050年将突破20亿。然而寿命延长背后隐藏着巨大健康挑战——衰弱综合征（Frailty）的患病率持续攀升。这种以生理功能储备下降和应激恢复能力减弱为特征的临床综合征，已成为老年人失能、住院和死亡的重要风险因素。尽管骨骼肌功能障碍被公认为衰弱的核心表现，但传统研究多聚焦于基础状态下的功能评估，忽视了生理应激状态下暴露的潜在缺陷，这极大限制了对衰弱机制的深入认知。

近日发表于《GeroScience》的研究通过创新性的实验设计，首次系统揭示了衰弱程度与骨骼肌应激响应能力之间的内在联系。研究团队采用17月龄老年雌性C57BL/6JN小鼠（n=47），通过 treadmill distance to exhaustion（跑步力竭距离）、 grip strength（握力）、 Rotarod latency to fall（转棒实验潜伏期）、 body weight（体重）和 frailty index（FI，衰弱指数）五项指标进行衰弱表型分层。将携带≥2个衰弱标志物的小鼠定义为 High frailty marked group（高衰弱组），≤1个标志物的为 Low frailty marked group（低衰弱组）。随后让小鼠进行为期两天的 downhill running（下坡跑）运动干预，24小时后通过离体肌肉功能分析系统检测 extensor digitorum longus（EDL，趾长伸肌）和 soleus（比目鱼肌）的收缩功能，并随机选取 gastrocnemius（腓肠肌）样本进行RNA测序分析。

关键技术方法包括：1）基于表型特征的衰弱分层模型；2）下坡跑生理应激干预；3）离体双肌肉离体收缩功能检测（Aurora Scientific系统）；4）骨骼肌转录组测序与GSEA/DAVID生物信息学分析。

EDL和比目鱼肌的特定强直收缩力不随衰弱程度或下坡跑改变

研究发现高衰弱组小鼠EDL肌肉质量显著降低（p<0.05），绝对强直收缩力也随之下降。但经生理横截面积（PCSA）标准化后，特定强直收缩力在两组间无统计学差异，表明收缩机制的固有功能并未受损。比目鱼肌的质量、绝对收缩力和特定收缩力均未受衰弱程度或运动干预影响。

高衰弱指数小鼠EDL肌肉表现出易疲劳性增加和恢复动力学受损

通过疲劳协议中的力-时间曲线下面积（AUC）分析发现，高衰弱组运动小鼠的疲劳程度显著加剧（Frailty×Run交互作用p<0.05）。恢复动力学分析显示，高衰弱组小鼠的初始恢复速率明显受损（p<0.05），总恢复力也显著低于低衰弱组（p<0.05）。这些变化仅出现在EDL肌肉，而比目鱼肌未呈现显著差异。

下坡跑改变EDL钙敏感收缩特性

运动干预后，两组小鼠均表现出 twitch force（颤搐力）和 rate of force development（RFD，力发展速率）的增加，但高衰弱组小鼠的 half-relaxation time（半松弛时间）显著缩短（p<0.05），提示钙离子处理能力发生改变。比目鱼肌的收缩动力学参数未受显著影响。

转录组分析揭示线粒体相关基因的差异性调控

RNA测序结果显示，低衰弱组运动小鼠的线粒体生物能量合成（如WP_OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION）和复合物组装通路（如GOBP_NADH_DEHYDROGENASE_COMPLEX_ASSEMBLY）显著上调，而高衰弱组这些通路明显抑制。高衰弱组还独特出现 hydrogen peroxide metabolic process（过氧化氢代谢过程）相关基因上调和 tricarboxylic acid cycle（三羧酸循环）相关基因下调。此外，高衰弱组运动后出现干扰素刺激基因（Ifi47, Iigp1）和巨噬细胞相关基因（Mpeg1, Ccl8）的特异性激活。

本研究通过整合生理应激模型、功能学检测和多组学分析，证实衰弱程度与骨骼肌应激恢复能力存在显著相关性。高衰弱个体虽保持基础收缩能力，但暴露于生理应激后出现明显的功能缺陷，表现为易疲劳性增加、钙处理能力异常和恢复动力学受损。这些功能改变与线粒体能量代谢通路抑制、氧化应激反应增强和炎症信号激活密切相关。研究创新性地揭示了衰弱状态下骨骼肌的“隐形缺陷”特性，强调在应激条件下评估功能的重要性。研究结果对开发针对衰弱相关肌少症的干预策略具有重要指导价值，提示改善线粒体功能和氧化还原平衡可能是未来治疗的重要方向。