胆固醇驱动CD147跨膜二聚体“锁-密封”机制的150纳秒全原子分子动力学模拟研究

本综述通过150纳秒全原子分子动力学模拟（MD），结合端点能量分析与不确定性量化，首次揭示胆固醇通过“锁-密封”机制调控CD147（Basigin/EMMPRIN）跨膜二聚体的动力学与稳定性。研究证实胆固醇显著增强二聚体结合热力学（ΔΔG ≈ ?4.79 ± 0.81 kcal·mol?1）、减少溶剂暴露（ΔSASA ≈ ?6.2 nm2）、延长氢键寿命（τ: 0.40 → 3.9 ns），并抑制水孔形成（≈17.9 → 2.1 ?），为靶向CD147的肿瘤治疗与病毒入侵干预提供新视角。

　　

Highlight

胆固醇通过一套完整的膜介导效应，在热力学和动力学上稳定CD147跨膜二聚体：更紧密的堆积（界面面积减少10.2%；ΔG ≈ ?4.8 kcal·mol^?1）、降低水合作用（ΔSASA ≈ ?3%）、长寿命氢键网络（蛋白-蛋白氢键寿命τ从0.40增至3.9纳秒；持久的蛋白-脂质和蛋白-胆固醇接触）、更厚/更有序的双层膜、环状区域内侧POPC富集（径向分布函数g(r)增益约17–20%）、全局关联运动减弱（平均|C|降至0.35倍）以及孔道抑制（约17.9埃降至2.1埃）。这些多尺度变化共同构成一个“锁-密封”机制，其中胆固醇同时作用於蛋白界面和脂质环境，增强结合亲和力并减少动力学波动。

Conclusions

胆固醇通过“锁-密封”机制稳定CD147二聚体，该机制协调了界面压缩、脱水、氢键强化和膜秩序化。这种胆固醇依赖性稳定作用可能推动CD147在脂筏中的分区化，影响其信号功能（如MMP诱导、EGFR反式激活）和病毒入侵协同受体作用。我们通过逐残基能量分解鉴定了连续疏水弧（Val26/Phe27/Leu62/Ala66）和极性锚定对（Lys191/Glu73），这些可作为突变验证的靶点。当前150纳秒模拟在关键观测值上显示出统计收敛性，但更长时程的模拟和增强采样方法有望进一步解析构象景观和胆固醇特异性识别。这些结果建立了膜组成与CD147寡聚化之间的定量联系，并为针对其跨膜结构域的合理干预策略提供了基础。