新型香豆素-巴比妥酸杂合体作为靶向微管蛋白的抗乳腺癌先导化合物的发现与机制研究

本文通过分子杂交策略设计合成了一系列三唑连接的香豆素-巴比妥酸杂合体，其中化合物PKA2对MCF-7乳腺癌细胞表现出强效抗增殖活性（IC50=1.734 μM），可显著抑制微管蛋白聚合（IC50=3.216 μM）并通过G2/M期阻滞诱导细胞凋亡。其高选择性指数（10.123）和分子对接模拟结果凸显其作为靶向微管蛋白（tubulin）秋水仙碱结合位点的抗乳腺癌先导化合物的潜力。

　　

Abstract

受巴比妥酸衍生物的抗乳腺癌活性与香豆素支架的抗微管蛋白（anti-tubulin）特性启发，本研究通过分子杂交策略设计、合成并评估了一系列新型三唑连接的香豆素-巴比妥酸杂合体的抗乳腺癌潜力。在合成化合物中，PKA2对MCF-7乳腺癌细胞表现出最强活性（IC₅₀=1.734 μM），显著抑制微管蛋白聚合（IC₅₀=3.216 μM），并通过诱导G2/M期细胞周期阻滞触发癌细胞凋亡。值得注意的是，PKA2对MCF-7细胞的选择性远高于正常皮肤成纤维细胞（L929），选择性指数达10.123，表明其对癌细胞的优先毒性。形态学分析证实PKA2主要通过凋亡机制诱导细胞死亡。分子对接与分子动力学模拟支持PKA2与微管蛋白秋水仙碱结合位点的相互作用，与其作用机制相符。综上，PKA2是开发靶向微管动力学的选择性抗乳腺癌剂的有前景先导化合物。

Conclusions

总之，本研究报道了靶向乳腺癌的三唑连接香豆素-巴比妥酸杂合体的设计、合成与生物学评价。合成化合物对激素受体阳性（MCF-7、T-47D）和阴性（MDA-MB-231）乳腺癌细胞系均表现出中等到强效的抗增殖活性。清晰的构效关系（SAR）显示其对激素阳性细胞的选择性更高……