配体嵌入型光控PROTAC实现时空精准调控的微管蛋白降解新策略

本刊推荐：本研究创新性地将光开关分子（Azo-CA4）直接嵌入PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的目标蛋白配体中，开发出可时空精准调控的微管蛋白降解系统。在365?nm紫外光照射下，先导化合物AC2通过可逆异构化激活β-微管蛋白降解功能，对三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）展现15倍光依赖活性增强（IC50?=?4.05?μM?vs?63.64?μM），且对正常细胞（MCF-10A）毒性低（IC50?>?100?μM）。该策略通过直接调控配体构象而非传统 linker 改造，显著提升靶向精度并降低脱靶毒性。

　　

亮点

本研究开发了一种新型光控蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），通过将偶氮苯修饰的康普瑞汀A4（Azo-CA4）作为光控微管蛋白配体直接嵌入分子结构中。与传统通过调节连接子（linker）构象实现光调控的PROTAC不同，我们的策略将光开关直接整合在目标蛋白配体内部。在365?nm紫外光照射下，Azo-CA4异构化为顺式构型，实现高亲和力微管蛋白结合及后续泛素-蛋白酶体依赖性降解。

结论

本研究通过将偶氮苯光开关直接嵌入微管蛋白靶向配体Azo-CA4中，开发出新型配体嵌入型光响应PROTAC，实现了β-微管蛋白的时空可控降解。先导化合物AC2对三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）展现出显著的光依赖性抗肿瘤活性，在365?nm紫外照射下效力提升15倍（IC₅₀?=?4.05?±?0.13?μM，黑暗条件下为63.64?μM）。此外，AC2在正常乳腺上皮细胞（MCF-10A）中无论光照还是黑暗条件下均表现极低毒性（IC₅₀?>?100?μM），凸显其优异的选择性。机制研究证实了可逆的β-微管蛋白降解过程、泛素-蛋白酶体系统（UPS）依赖性（可被MG132抑制）以及稳定的三元复合物形成（结合能：-5.96?kcal/mol）。ADMET分析显示中等膜渗透性（Log?P_o/w?=?3.19），但由于其高分子量（645?Da）和低溶解性，口服生物利用度受限。这种配体嵌入策略在增强时空精度的同时有效减轻脱靶毒性，为靶向癌症治疗建立了新的治疗范式。

结论

（注：根据用户要求，此处保留第二个Conclusion标题但内容已合并至前文翻译）