靶向肝星状细胞LOXL1通过调控LOXL1/RUNX1/VEGFA轴抑制肝纤维化进程中的纤维生成和窦状血管新生

本研究聚焦肝纤维化进程中肝星状细胞（HSCs）与肝窦内皮细胞（LSECs）之间的交互作用，探讨了LOXL1在其中的关键作用。研究人员通过构建共培养体系及HSC特异性Loxl1基因敲除小鼠模型，结合多组学分析，发现靶向抑制HSC中LOXL1的表达可显著抑制HSC活化、改善ECM重塑、减轻LSEC毛细血管化及巨噬细胞浸润，进而缓解肝纤维化。其机制涉及LOXL1/RUNX1/VEGFA信号轴的调控。该研究为肝纤维化的靶向治疗提供了新的理论依据和潜在策略。

　　

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化甚至肝癌发展的关键病理过程，其核心机制在于肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）的持续活化及细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的异常沉积。此外，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells, LSECs）的毛细血管化也在疾病发展中扮演重要角色。尽管已知HSCs与LSECs之间存在密切的细胞交互，但其分子机制尚未完全阐明，特别是能否通过干预某一关键靶点同时调控纤维化与血管新生进程，仍是领域内关注的焦点。

为解决上述问题，Yan等人发表在《Cells》上的研究聚焦于赖氨酰氧化酶样蛋白1（lysyl oxidase-like 1, LOXL1）——一种参与ECM交联的关键酶，探索其在HSCs与LSECs对话中的作用及其对肝纤维化进程的调控机制。

研究中，作者主要运用了几类关键技术方法：其一，建立体外共培养系统（EA.hy926细胞与LX2细胞或原代LSECs与HSCs），以模拟细胞间信号交流；其二，构建HSC特异性Loxl1基因敲除小鼠，并结合两种肝纤维化模型——高脂肪胆碱缺乏氨基酸定义（HFCDAA）饮食和四氯化碳（CCl₄）慢性暴露，进行在体表型验证；其三，利用组织病理学分析、扫描电镜、免疫组化/荧光染色及qPCR等技术对肝组织样本进行多维度评估；其四，通过RNA测序（RNA-seq）并结合公共数据库挖掘，筛选LOXL1下游关键信号通路与靶基因。

RESULTS

在共培养实验中，研究人员发现HSCs来源的LOXL1能够调节内皮细胞中ECM组成的改变，提示其可能参与细胞间的信号传递。在动物模型中，HSC中Loxl1的缺失显著抑制了HSC活化、减轻了LSEC毛细血管化、减少了巨噬细胞浸润，并改善了ECM重构，从而明显缓解了HFCDAA或CCl₄诱导的小鼠肝纤维化表型。这些结果表明，靶向HSC中的LOXL1不仅影响纤维化本身，还调控了肝脏微血管结构与炎症反应。

通过RNA-seq数据及生物信息学分析，研究团队进一步发现RUNT相关转录因子1（RUNX1）可能参与HSC的活化过程，且与LOXL1介导的血管生成调控密切相关。实验验证表明，LOXL1通过正向调控RUNX1，进而影响血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGFA）的表达，最终促进HSC的活化状态与LSEC的毛细血管化进程。因此，作者提出“LOXL1/RUNX1/VEGFA”信号轴在肝纤维化进程中的核心作用。

CONCLUSIONS

本研究系统揭示了LOXL1在肝纤维化发生与发展中的多功能调控角色，尤其强调了HSC来源的LOXL1通过调控RUNX1/VEGFA信号通路，同时驱动纤维化发生和窦状血管结构异常，从而加速疾病进展。这一发现不仅深化了对肝纤维化机制的理解，也为开发以LOXL1/RUNX1/VEGFA轴为靶点的治疗策略提供了坚实的实验依据和新的方向。

综上所述，该研究成功解析了LOXL1在肝脏细胞互作中的新功能，凸显其作为治疗肝纤维化的潜在靶点的重要价值，为后续转化研究和药物开发奠定了理论基础。