EP300/YAP1-SERPINE1信号轴调控胆道闭锁中胆管反应与肝纤维化的机制研究

本研究针对肝星状细胞（HSCs）与肝窦内皮细胞（LSECs）间信号串扰在肝纤维化中的机制展开深入探索，通过构建共培养模型及HSC特异性Loxl1基因敲除小鼠，发现LOXL1通过RUNX1/VEGFA信号轴驱动HSC活化和LSEC毛细血管化，显著改善ECM重塑并抑制肝纤维化进展，为肝纤维化治疗提供新的靶向策略。

　　

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的关键病理过程，其中肝星状细胞（Hepatic stellate cells, HSCs）作为细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积的主要来源，已成为肝纤维化研究的核心靶点。尽管HSCs与肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells, LSECs）之间存在密切的细胞间通讯，并显著影响疾病进程，但其具体分子机制仍不明确。此外，LOXL1（lysyl oxidase-like 1）作为ECM交联过程中的关键酶，是否参与调控HSCs与LSECs之间的相互作用，尚未有系统研究。为此，Yan Xuzhen、Han Qi、Wang Yiwen等研究人员在《Cells》上发表论文，深入探讨了LOXL1在肝纤维化发生发展中的功能与机制。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先建立EA.hy926/LX2细胞及原代LSECs/HSCs共培养系统模拟细胞间对话；其次构建HSC特异性Loxl1基因敲除小鼠模型，并采用高脂胆碱缺乏氨基酸定义饮食（HFCDAA）和四氯化碳（CCl₄）慢性暴露诱导实验性肝纤维化；通过组织学分析、扫描电镜、免疫组化及qPCR等技术评估肝组织病理变化；利用RNA测序并结合公共数据库分析筛选LOXL1下游关键信号通路。

在“RESULTS”部分，共培养实验表明，HSCs来源的LOXL1可调控内皮细胞ECM组成的变化。在动物模型中，HSCs中LOXL1的缺失显著抑制了HSC活化、LSEC毛细血管化和巨噬细胞浸润，改善了ECM重塑，并减轻了HFCDAA和CCl₄诱导的小鼠肝纤维化程度。RNA测序及公共数据库分析进一步提示，转录因子RUNX1参与HSC活化及LOXL1介导的血管生成过程。研究人员由此提出，LOXL1通过RUNX1/VEGFA信号轴增强HSC的活化及LSEC的毛细血管化。

本研究系统揭示了LOXL1在肝纤维化中作为核心调节分子的作用机制，强调HSCs来源的LOXL1通过调控RUNX1/VEGFA信号通路促进疾病发生与发展。靶向LOXL1/RUNX1/VEGFA轴不仅为理解肝纤维化提供了新的理论依据，也为开发抗肝纤维化治疗策略提供了潜在靶点。该研究深化了对细胞间信号串扰在肝纤维化中作用的认识，具有重要的临床转化价值。