胰腺BRG1与PTEN缺失通过YAP/TAZ通路驱动导管内管状乳头状肿瘤发生

本研究针对胰腺导管内管状乳头状肿瘤（ITPN）的发病机制，通过构建Brg1和Pten条件性双敲除小鼠模型，结合类器官移植及人源样本分析，发现SWI/SNF复合物关键组分BRG1缺失协同PI3K/AKT通路激活会通过YAP/TAZ信号轴诱发ITPN并促进癌变。该研究揭示了YAP/TAZ通路在ITPN形成中的核心作用，为靶向治疗提供了新策略。

　　

在胰腺肿瘤的广阔谱系中，导管内管状乳头状肿瘤（Intraductal Tubulopapillary Neoplasm, ITPN）是一种罕见却具有高度恶变潜能的病变。它与更为常见的胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）不同，拥有独特的病理形态和分子特征。临床上，ITPN的诊断和治疗面临巨大挑战，部分原因在于对其发病机制的理解仍处于初步阶段。既往研究表明，ITPN的分子图谱中频繁出现染色质重塑复合物SWI/SNF（switch/sucrose non-fermenting）的组分基因和PI3K/AKT信号通路相关基因的改变，但这两个系统之间如何相互作用，共同推动肿瘤发生，仍是一个未解之谜。

为了深入探究这一问题，由Kei Iimori和Akihisa Fukuda等来自日本京都大学的研究团队开展了一项深入研究。他们的研究聚焦于SWI/SNF复合物的核心催化亚基BRG1（由SMARCA4基因编码）以及作为PI3K/AKT通路关键负调控因子的PTEN（Phosphatase and tensin homolog）。他们推测，在胰腺导管细胞中，BRG1的缺失若与PI3K/AKT通路的激活（例如通过Pten的缺失）同时发生，可能会协同驱动肿瘤的形成。这项研究不仅旨在验证这一假说，更试图揭示其背后的分子通路，研究成果发表在《Cells》上，为理解ITPN的病因学提供了重要见解，并指出了潜在的治疗方向。

研究者们运用了几个关键的技术方法来验证他们的科学假设。首先，他们利用遗传工程小鼠模型，通过将Hnf1b-CreERT2^{（一种可在胰腺导管细胞中特异性诱导基因重组的小鼠品系）}、Brg1^flox（条件性Brg1敲除等位基因）和Pten^flox（条件性Pten敲除等位基因）小鼠进行交配，成功构建了可在成年小鼠胰腺导管中特异性同时敲除Brg1和Pten的模型。其次，他们建立了源自突变小鼠的胰腺类器官（三维体外培养模型）培养体系，并将这些类器官移植到免疫缺陷的NOD/SCID小鼠体内，以评估其体内成瘤能力。此外，研究还包含了针对12例人ITPN临床样本的免疫组织化学分析，用以验证小鼠模型中的发现与人类疾病的相关性。

背景与目的 (Background & Aims)

本研究基于ITPN中频繁观察到SWI/SNF复合物和PI3K/AKT通路改变的现象，旨在探究BRG1在胰腺导管细胞中的功能角色，特别是在PTEN缺失所导致的PI3K/AKT通路激活的背景下，并阐明其下游的分子机制。

方法 (Methods)

通过条件性基因敲除技术，研究人员构建了胰腺导管细胞特异性Brg1和Pten双敲除的小鼠模型。利用该模型产生的病变组织以及衍生出的胰腺类器官进行后续研究，包括皮下移植至NOD/SCID小鼠。同时，对12例人ITPN样本进行了免疫组化分析，以检测相关蛋白的表达情况。

结果 (Results)

研究结果表明，在PI3K/AKT通路激活（由Pten缺失引起）的背景下，胰腺导管细胞中Brg1的缺失会诱发小鼠形成ITPN，并伴有浸润性癌成分。分子机制上，他们发现突变细胞的Yes-associated protein 1/transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (YAP/TAZ)通路被显著激活。在类器官移植瘤模型中，这些肿瘤类器官进一步发展成为具有高TAZ表达的浸润性胰腺导管腺癌（PDAC），表明YAP/TAZ通路的激活状态得以维持。更重要的是，使用YAP/TAZ通路抑制剂verteporfin进行处理，可以显著抑制肿瘤的形成，并部分逆转胰腺导管细胞的去分化表型。与小鼠模型的数据相一致，对12例人ITPN样本的分析显示，SWI/SNF组分的表达下调非常普遍，并且BRG1与TAZ的表达呈现出显著的负相关关系。

结论 (Conclusions)

本研究得出结论：在胰腺导管细胞中，Brg1和Pten的同时缺失通过激活YAP/TAZ信号通路，进而驱动ITPN的形成。该研究不仅揭示了YAP/TAZ通路是ITPN及其衍生的PDAC发生过程中的一个关键驱动因素，更重要的是，它将其定位为一个潜在的治疗靶点。这意味着，针对YAP/TAZ通路的抑制剂，例如verteporfin，未来或可用于ITPN及由此发展而来的胰腺癌的治疗策略中，为攻克这一棘手疾病提供了新的希望和方向。