综述：人类肠道进化：来自干细胞模型和单细胞基因组学的见解

本综述系统探讨人类胃肠道（GI）在饮食与病原体驱动下的进化机制，重点评述如何利用肠道类器官（Organoids）和单细胞技术（scRNA-seq/scATAC-seq）解析人特异性遗传与细胞特征，为理解消化生理和疾病机制提供新视角。

　　

Introduction: evolutionary context and technological advances

人类消化系统是适应性进化的典型范例。随着祖先从植食性转向杂食性，并逐步发展出烹饪、农业和动物驯化技术，消化道在遗传、生理和形态上发生显著改变以优化营养吸收并应对新的膳食成分与微生物挑战（图1a、b）。这种饮食扩张被认为推动了大脑扩展和社会行为演化，但同时也可能增加了炎症性和代谢性疾病的风险。近年来，体外模拟人类生物学的技术突破（如类器官模型）和比较单细胞基因组学方法，为理解人类进化的遗传与细胞基础提供了新视角。

Recent gastrointestinal evolution

人类胃肠道在结构、代谢、黏膜和环境响应方面展现出多项特异性进化特征（表1）。结构上，人类小肠长度比例增加、结肠形态简化，利于高效营养吸收；代谢方面，AMY1B基因拷贝数扩张增强淀粉酶活性，APOC3调控变异优化脂质代谢；黏膜屏障与免疫适应性上，MUC12等黏蛋白基因家族扩张增强屏障功能，免疫细胞群（如ILC3）特异性分化以平衡微生物群耐受与病原体响应。此外，人类还进化出独特的饮食-微生物共适应机制，如胆汁酸代谢通路修饰与短链脂肪酸受体表达调控。

Models for functional human gastrointestinal evolution studies

传统研究依赖小鼠、非人灵长类（NHPs）或细胞系，但其进化距离远、伦理受限或细胞复杂度低。干细胞衍生的类器官模型——源自成体干细胞（ASCs）或诱导多能干细胞（iPSCs）——克服了体内研究的限制，并能模拟人体组织的细胞异质性与功能。类器官支持基因编辑（如CRISPR-Cas9）、病原体感染模拟、微生物共培养等实验，为研究人类特异性遗传变异的功能后果提供了理想平台。

Single-cell approaches for comparative evolution studies

单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）等技术，能在复杂异质系统中精确捕获基因表达与调控变化。通过跨物种比较（如人类与黑猩猩类器官），这些方法揭示了人特异性细胞类型（如杯状细胞亚群）、代谢通路（如氧化磷酸化）和调控元件（如增强子激活）的差异。整合多组学数据（表观遗传-转录组）还可推断进化约束下的基因调控网络演化。

Conclusions and future directions

人类胃肠道作为营养与免疫器官，其进化特征为理解人特异性生理与疾病机制提供了关键窗口。未来需结合类器官模型与单细胞技术，功能验证已识别的基因组特征（如适应性变异）、解析种群遗传差异，并探索进化背景对现代疾病（如炎症性肠病/IBD、代谢综合征）的影响。这些研究将深化对肠道生理的理解，并推动精准医疗策略的开发。