缺氧驱动EZH2介导H3K27me3表观调控通过miR-221/KDR轴促进视网膜新生血管形成的作用机制研究

本研究发现缺氧通过显著上调人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）中组蛋白甲基转移酶EZH2及其催化产物H3K27me3水平，进而抑制miR-221表达并解除其对KDR（VEGFR2）的靶向抑制作用，最终促进视网膜新生血管（RNV）形成。研究首次揭示EZH2/miR-221/KDR轴在RNV中的关键调控作用，为治疗糖尿病视网膜病变等血管增生性疾病提供了新型表观遗传治疗靶点。

　　

研究亮点

缺氧显著上调HRMECs中多种组蛋白修饰，其中H3K27me3增幅最为显著

EZH2抑制剂或siRNA干预有效降低H3K27me3水平，抑制HRMECs增殖、迁移和血管生成

染色质免疫沉淀证实EZH2介导的H3K27me3直接抑制miR-221转录

双荧光素酶报告实验验证miR-221靶向结合KDR基因3'UTR区

抑制miR-221可逆转EZH2抑制导致的KDR下调

玻璃体内注射EZH2抑制剂DZNeP显著减轻OIR小鼠视网膜新生血管

讨论

缺氧作为新生血管形成的关键驱动因素，与染色质结构改变密切相关。早期研究显示Hepa1-6细胞在缺氧条件下H3和H4的整体乙酰化和甲基化谱发生改变，其中H3K27me3水平约增加两倍（Johnson等，2008）。Batie等的研究进一步证实缺氧诱导组蛋白甲基化（包括H3K27me3）并改变基因表达谱。本研究首次在视网膜血管内皮细胞中证实缺氧通过上调EZH2/H3K27me3/miR-221/KDR信号轴促进病理性血管生成，为开发靶向表观遗传机制的抗血管治疗策略提供了理论依据。