FATP2/SLC27A2抑制剂Lipofermata在人单核细胞与巨噬细胞中展现双重炎症调节作用：机制与治疗潜力解析

本研究针对免疫代谢调控难题，探索了脂肪酸转运蛋白2（FATP2/SLC27A2）抑制剂Lipofermata对人类免疫细胞炎症反应的调控作用。研究发现Lipofermata在单核细胞中抑制LPS诱导的炎症因子和脂质介质（如PGE2、TxB2）产生，呈现抗炎效应；而在巨噬细胞中却增强LPS引发的炎症反应及细胞死亡。这一细胞类型特异性效应为靶向脂代谢的免疫治疗提供了新思路。

　　

炎症性疾病是全球范围内致残和致死的主要原因，其发生与免疫细胞内部代谢重编程密切相关。近年来，靶向免疫代谢已成为治疗炎症性疾病的新策略。脂肪酸代谢，尤其是长链脂肪酸的摄取与转化，在免疫细胞的激活与功能调节中扮演关键角色。脂肪酸转运蛋白2（Fatty Acid Transport Protein 2, FATP2；也称SLC27A2）负责催化长链脂肪酸酰基辅酶A（acyl-CoA）的合成，促进脂肪酸跨膜运输，并影响下游生物活性脂质介质（lipid mediators, LMs）的生成。这些脂质介质，如前列腺素E₂（PGE₂）和血栓烷B₂（TxB₂），具有显著的免疫调节功能。

尽管FATP2抑制剂Lipofermata已在代谢性疾病和肿瘤免疫治疗中显示出潜力，例如通过降低髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能以增强抗PD-L1疗效，但其对人类巨噬细胞炎症反应的具体影响尚不明确。为此，Nico Hahn、Jan Van den Bossche等研究人员系统评估了Lipofermata在人全血、单核细胞和巨噬细胞中的作用，揭示了该分子在不同免疫细胞类型中截然相反的免疫调节效应。

该研究使用了来自健康供体的全血和外周血单核细胞（PBMCs），并进一步分化出人单核细胞来源的巨噬细胞（human monocyte-derived macrophages, hMDMs）。研究人员通过细胞活力测定、流式细胞术、实时细胞死亡检测、酶联免疫吸附试验（ELISA）以及高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）脂质组学分析等多种技术，综合评价了Lipofermata对细胞存活、炎症因子分泌和脂质介质谱的影响。

3.1. SLC27A2/FATP2抑制剂Lipofermata在全血和人单核细胞中诱导抗炎反应

研究发现，Lipofermata预处理显著降低了LPS刺激的全血和单核细胞中白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6的分泌，表现出抗炎效应。进一步脂质组学分析显示，Lipofermata不仅降低了静息单核细胞中前列腺素E₂（PGE₂）和血栓烷B₂（TxB₂）等脂质介质的基础水平，还几乎完全阻断了LPS激活单核细胞中的脂质介质生成。这些结果说明Lipofermata通过干预脂代谢通路，在单核细胞中发挥抗炎作用。

3.2. Lipofermata预处理增强成熟巨噬细胞中LPS诱导的炎症反应

与单核细胞中的抑制效应相反，Lipofermata在巨噬细胞中显著增强了LPS诱导的IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）的分泌。同时，研究人员观察到明显的细胞死亡现象：实时细胞毒性检测显示，细胞膜完整性在LPS刺激4小时后开始丧失，且该效应仅出现在Lipofermata与LPS共同处理的组别。结合IL-1β的释放和细胞死亡特征，研究者推测该过程可能涉及炎症小体（inflammasome）激活和细胞焦亡（pyroptosis）。

3.3. 巨噬细胞中的促炎表型由Lipofermata与LPS协同触发

为探究该促炎效应的特异性，团队使用了另一种Toll样受体激动剂PAM3CSK4（TLR2配体）以及另一种酰基辅酶A合成酶抑制剂——丙戊酸（Valproic acid, VPA）。结果显示，Lipofermata的促炎和细胞毒性效应仅见于TLR4激活的巨噬细胞，而不出现在TLR2激活或VPA处理组。这表明Lipofermata的促炎作用具有信号通路和抑制剂类型的特异性。

研究结论与讨论部分强调，Lipofermata在免疫细胞中具有双重作用：在单核细胞中通过限制脂质介质合成发挥抗炎效果；而在巨噬细胞中，则通过与LPS/TLR4信号协同，触发炎症小体活化及细胞焦亡，导致强烈的促炎反应。这一发现不仅深化了对FATP2/SLC27A2在免疫代谢中功能复杂性的理解，也提示Lipofermata在治疗中需考虑细胞类型和微环境背景。例如，在自身免疫性疾病或慢性炎症中，其抗炎特性或可被开发利用；而在感染或疫苗佐剂应用中，则需警惕其潜在促炎风险。该研究为开发细胞特异性代谢免疫治疗策略提供了重要理论依据。

该论文已发表于《Immunology Letters》，通讯作者为荷兰阿姆斯特丹UMC的Jan Van den Bossche。