双金属[Co/K]析氢催化剂实现电化学末端C(sp3)-H键功能化

本研究针对末端C(sp3)-H键功能化难题，开发了新型双金属[Co/K]析氢催化剂(HER)，实现了N-烯丙基亚胺与亚胺/醛的高选择性转化，突破了传统Pinacol偶联的限制，为抗癌药物Larotrectinib的关键前体手性吡咯啉提供了简洁合成路径。

　　

在能源化学和合成化学的交叉领域，氢析出反应(HER)催化剂的设计一直是研究热点。自然界中的[NiFe]和[FeFe]-氢化酶通过双金属中心和质子中继位点的协同作用，实现了高效的HER催化活性。受此启发，科学家们分别探索了双金属策略和质子传递策略来开发新型HER催化剂，但将这两种策略整合到同一催化系统中的研究仍较为缺乏。

与此同时，在有机合成领域，末端C(sp³)-H键的选择性功能化一直是个重大挑战。特别是对于N-烯丙基亚胺这类底物，其亚胺基团具有氧化还原活性，容易发生Pinacol偶联反应，而C-H键的pK_a值大于30，既缺乏酸性又缺乏氧化还原活性，这使得传统的C-H功能化方法难以实现选择性转化。然而，末端C-H功能化产物能够为多种生物活性胺类化合物提供直接合成途径，包括广泛用于药物和氨基酸催化剂的的手性吡咯啉类化合物。

针对这些挑战，安徽大学和张胜、李满波研究团队开发了一种创新的双金属钴/碱金属-Salen催化剂，成功将裸露的碱位点整合到双金属HER催化剂中，实现了高效的HER催化活性和前所未有的末端C-H选择性功能化。

研究人员采用一锅法合成了双金属钴/碱金属-Salen催化剂，通过单晶衍射分析确定了[Co/K]催化剂的结构，发现甲氧基阴离子作为额外配体与钴中心配位，钾离子与羧酸根阴离子配位，形成了类似蝎子形状的结构。通过比较分析化学位移和电化学性质，发现碱金属(Na、K、Rb、Cs)的引入显著增强了HER活性，其中[Co/K]体系表现出最高的HER催化效率(k_obs ~ 31.4 s^-1)，比单核类似物提高了9倍。

在反应优化和底物范围考察中，研究发现使用[Co/K]双金属催化剂可以完全改变反应选择性，专一性地获得末端C-H选择性产物。在最佳条件下，该电化学协议展示了良好的官能团耐受性，各种Ellman亚胺都能以中等至良好的产率得到所需产物，包括含有硫醚、胺、乙烯基、碘、酯等挑战性取代基的底物。该方法还能兼容其他稠环和医学相关杂环，如喹啉、吡啶、噻吩和咪唑，以及功能材料关键组分二茂铁。

更重要的是，研究人员将[Co/K]催化剂的应用扩展到N-烯丙基亚胺与醛的末端C-H功能化反应中，仅使用2 mol%的催化剂负载量就能实现高反应效率和优异的官能团耐受性。该电催化方法具有良好的可扩展性，克级反应都能顺利进行。通过酸性去保护和还原胺化的顺序过程，可以快速将手性磺酰胺转化为吡咯啉，且手性中心保持良好，对应产物具有94%和96%的ee值。其中，手性吡咯啉是抗癌药物Larotrectinib的关键中间体，具有相同的构型。

在机制研究方面，通过循环伏安法实验发现，[Co/K]双金属催化剂能够选择性地促进N-烯丙基亚胺的HER反应，即使在存在更易还原的底物情况下也是如此。催化剂的裸露碱位点负责与底物的酸性烯丙基C-H键选择性相互作用，从而促进内层电子转移。控制实验排除了自由基途径的可能性，氘代实验证实了离子反应途径，动力学同位素效应研究表明C-H裂解是决速步骤。

基于实验观察和相关机制，研究人员提出了合理的反应机理：HER催化循环由Co^II物种通过其预催化剂的阴极还原启动，裸露的羧酸位点促进从底物中质子解离，产生质子化物种，进一步阴极还原得到Co^I物种。凭借Co^I中心的高亲核性，发生快速的分子内质子转移，产生Co^II氢化物，其中氢化物由于其与碱金属的亲和力而桥接钴和碱金属离子。随后，Co^II氢化物的单电子还原产生碱性更强的Co^I氢化物，促进底物的进一步去质子化，释放氢气和共振碳负离子。最终，生成的碳负离子与手性亚胺发生亲核加成，得到产物和可能的支链产物。

通过密度泛函理论(DFT)计算，研究人员进一步 rationalized 碱金属对HER性能的影响。结果表明，碱性金属显著影响Co^II催化剂的结构及其向中间体D的转化。特别是，Na和K离子导致催化剂形成近乎平面的几何结构，而较大的Rb和Cs离子导致弓形结构，这会为氢化物物种的形成引入明显的空间位阻。过渡态计算验证了较大的碱金属对应较高的能垒，表明基于进一步速率常数计算生成中间体D的过程更加缓慢。原位形成的金属氢化物的碱度是影响HER效率的另一个因素，与碱金属的金属性呈正相关。

本研究开发了一系列通过将氧化还原活性钴中心与碱金属离子结合而成的双金属HER催化剂，这些组合显著增强了HER性能，实现了N-烯丙基亚胺功能化中的末端C-H选择性。凭借双金属催化剂中的裸露碱位点，N-烯丙基亚胺的HER反应得以促进，胜过不希望的还原偶联，从而为手性胺产品提供了广泛的获取途径。DFT计算和控制实验表明，碱金属对HER性能的增强取决于其离子半径和金属性。这项研究不仅为HER催化剂设计提供了新思路，也为C-H功能化反应开辟了新途径，具有重要的科学意义和应用价值。

该研究发表于《Nature Communications》期刊，展示了中国科学家在电化学合成领域的创新能力和研究水平，为相关领域的发展做出了重要贡献。