综述：色氨酸代谢在健康与疾病中的作用——对非传染性疾病的启示

本综述系统探讨了色氨酸代谢在免疫调节、神经递质合成和能量平衡中的核心作用，及其在癌症、自身免疫病、代谢性疾病和精神障碍等多种非传染性疾病中的病理机制。文章重点介绍了犬尿氨酸（KP）、血清素（5-HT）、吲哚和IL-4I1四条代谢途径的相互作用，提出了修订色氨酸分解代谢通路的必要性，为靶向治疗提供了新视角。

　　

引言

色氨酸（Trp）是一种必须通过坚果、种子、大豆等膳食摄取的必需氨基酸。尽管其参与蛋白质合成，但仅不足1%的色氨酸用于该过程，绝大部分被代谢为具有生物活性的化合物，包括调节情绪和认知的神经递质血清素，以及参与细胞能量生成和免疫稳态的犬尿氨酸等代谢物。

色氨酸代谢途径概述

色氨酸主要通过四条关键途径代谢：

犬尿氨酸途径（KP）

作为色氨酸分解的主要路线，KP在肝脏和肝外组织（尤其在免疫激活时）催化色氨酸转化为犬尿氨酸（Kyn）。起始步骤由吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1、IDO2）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）催化，生成N-甲酰大尿氨酸，进而水解为Kyn。Kyn可经多种酶转化为不同代谢物：犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）生成具有神经保护作用的犬尿酸（KA）；犬尿氨酸单加氧酶（KMO）生成3-羟基犬尿氨酸（3-HK），后者可进一步代谢为3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）或 xanthurenic acid（XA）；最终通过3-HAA生成喹啉酸（QA），QA作为神经毒性物质和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂，可进一步合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺），参与细胞能量代谢和DNA修复。

血清素途径

色氨酸是合成血清素（5-羟色胺，5-HT）和褪黑素的关键前体。在胃肠道的肠嗜铬细胞中，色氨酸羟化酶1（TPH1）将色氨酸转化为5-羟色氨酸（5-HTP），再经芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）作用生成5-HT。在中枢神经系统，TPH2负责脑内5-HT的合成。5-HT可被单胺氧化酶A（MAO-A）降解为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。在松果体内，5-HT可经乙酰化和甲基化反应转化为调节睡眠-觉醒周期的褪黑素。

吲哚途径

该途径主要由肠道微生物（如乳酸杆菌、梭菌属和蛋白球菌）的色氨酸酶催化，将色氨酸转化为吲哚及其衍生物，包括吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-乙醛（IAId）、吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-丙酸（IPA）和色胺等。这些代谢物多为芳烃受体（AhR）配体，可激活AhR信号，促进白细胞介素-22（IL-22）产生、调节肠道屏障功能、抑制炎症并影响微生物群落结构。

IL-4I1途径

白细胞介素4诱导基因1（IL-4I1）是一种主要在髓系细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）中表达的L-氨基酸氧化酶（LAAO）。它可氧化色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，产生吲哚-3-丙酮酸（I3P）、犬尿酸（KA）及多种吲哚衍生物（如IAA、IAId、ILA）。这些产物可激活AhR，调节T细胞分化和免疫反应，并在肿瘤微环境中促进免疫逃逸。

生理功能与调控机制

神经递质合成

色氨酸通过血清素和褪黑素的合成调节情绪、认知和睡眠周期。肠道微生物通过影响色氨酸可用性间接调控中枢神经功能，例如某些菌群（如梭菌）可生成色胺，影响肠嗜铬细胞释放5-HT。

免疫调节

色氨酸代谢在多个屏障器官中发挥免疫调控作用：

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  在肺部，AhR激活调节中性粒细胞聚集和炎症反应；IDO1表达与哮喘严重程度相关，但具体作用存在争议；
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  在肠道，微生物衍生的吲哚代谢物通过AhR–IL-22轴增强屏障完整性并抑制炎症；KP代谢物（如Kyn）促进调节性T细胞（Treg）分化；
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  在大脑中，KP平衡神经保护性KA和神经毒性QA的产生，影响多发性硬化和阿尔茨海默病等疾病进程；
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  在皮肤中，微生物来源的吲哚代谢物通过AhR信号减轻特应性皮炎（AD）的炎症反应。

细胞能量生成

KP是细胞中NAD⁺ de novo合成的主要途径，QA作为关键前体参与线粒体能量代谢和ATP生产。该途径的过度激活可能导致NAD⁺耗竭，参与慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎（CFS/ME）的发病机制。

色氨酸代谢紊乱与疾病

代谢性疾病

肥胖和2型糖尿病（T2D）患者常出现KP上调，Kyn/Trp比率升高与胰岛素抵抗相关。吲哚代谢物（如IPA和IAA）表现出保护作用：IPA增强肠道屏障功能并减少氧化应激；IAA改善肝炎症和糖稳态；吲哚丙烯酸（IA）抑制脂肪生成，可能成为肥胖治疗靶点。

自身免疫与炎症性疾病

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  炎症性肠病（IBD）：患者显示Trp水平降低、Kyn升高，IDO1活性增强与Treg功能失调相关。AhR激动剂（如IAId）和微生物代谢物可缓解肠炎；
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  类风湿关节炎（RA）：IDO1与IDO2在疾病中作用相反——IDO1缺失加重关节炎，而IDO2缺失减轻症状；QA促进滑膜细胞增殖，KA和XA则具有抗炎作用。

神经精神疾病

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  抑郁与焦虑：慢性压力促使色代谢向KP倾斜，导致神经毒性代谢物积累和5-HT减少；肠道菌群通过“肠-脑轴”调节该过程；
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  阿尔茨海默病（AD）：Aβ和tau蛋白激活星形胶质细胞IDO1，增加QA并破坏神经元代谢。提高KA水平可能具有神经保护效应；
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  多发性硬化（MS）：QA驱动神经炎症和脱髓鞘，而IL-4I1通过替代激活的巨噬细胞促进髓鞘再生。

过敏性疾病

IDO1活性促进Th2反应和过敏炎症。皮肤微生物产生的IAId通过AhR减轻AD症状；母体色氨酸代谢物水平与子代过敏风险相关；IPA调控肺上皮活性氧（ROS），抑制过敏性气道炎症。

癌症

肿瘤微环境中IDO1、TDO和IL-4I1的高表达导致Kyn和吲哚类物质积累，激活AhR并抑制T细胞功能，促进免疫逃逸。血清通过5-HT受体驱动肿瘤增殖、血管生成和癌症干细胞维持。尽管IDO抑制剂临床效果不佳，靶向多条通路联合免疫检查点阻断仍具潜力。

outstanding questions与展望

当前研究尚存若干重要问题：IL-4I1在非肿瘤疾病中的作用、微生物与宿主代谢途径的重叠与补偿机制、KP在自身免疫中作用的矛盾结论，以及如何精准选择代谢物或抑制剂用于临床治疗。未来研究需深入探索色氨酸代谢网络的复杂性，为多种疾病提供新的治疗策略。