第三代纤溶药物替奈普酶联合神经导航辅助微创穿刺治疗急性自发性深部脑出血的剂量探索与安全性评估

《Stroke and Vascular Neurology》：Phase I dose-escalation study of tenecteplase, a third-generation fibrinolytic agent, combined with neuronavigation-assisted stereotactic minimally invasive puncture, in patients with acute spontaneous deep cerebral haemorrhage

本研究首次报道了第三代纤溶药物替奈普酶（TNK）联合神经导航辅助立体定向微创穿刺手术（MIPS）治疗急性自发性深部脑出血（ICH）的I期剂量递增试验。结果显示，TNK在0.001–0.009 mg/mL血肿体积剂量范围内均表现良好耐受性，未发生药物相关再出血事件。最高剂量组（0.009 mg/mL）单次给药平均清除血肿体积达17.49 mL，显著促进血肿清除（残留量＜10 mL）。该方案为深部脑出血的微创治疗提供了安全有效的新策略，支持进一步开展随机对照试验。

　　

Abstract

本研究旨在探讨第三代纤溶药物替奈普酶（TNK）联合神经导航辅助立体定向微创穿刺手术（MIPS）在急性自发性深部脑出血（ICH）患者中的安全性、耐受性及最大耐受剂量（MTD）。TNK因其单次推注给药的便捷性和对纤维蛋白的高特异性，在溶栓治疗中显示出潜在优势，但其与MIPS联合应用的安全性和有效性尚未明确。

Introduction

自发性脑出血（ICH）是非创伤性脑实质内血管破裂导致的出血性疾病，占所有脑卒中类型的18.8%–47.6%，30天死亡率高达35%–52%，仅约20%患者在发病6个月后恢复日常生活自理能力。微创穿刺手术（MIPS）联合溶栓治疗因操作简便、损伤小、适用范围广而被广泛关注。然而，MISTIE III研究显示，MIPS联合阿替普酶（rt-PA）溶栓组与保守治疗组在神经功能恢复（mRS 0–3）上无显著差异（45% vs 41%）。亚组分析发现，血肿清除至＜15 mL的患者功能结局显著改善，提示快速、大量清除血肿可能改善预后。

TNK作为rt-PA的基因工程改良药物，半衰期更长，可单次推注给药，且对纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的抗性更强，对富含血小板的血栓溶解能力更高，其高纤维蛋白特异性可能降低出血风险。本研究通过3+3剂量递增设计，探索TNK联合神经导航辅助立体定向MIPS（NAS-TNK）在急性深部脑出血患者中的安全性和耐受性。

Methods

本研究为前瞻性、开放标签的I期临床试验，采用3+3剂量递增设计，纳入血肿体积20–50 mL、发病24小时内、GCS评分5–14分的基底节或丘脑出血患者。入选需满足稳定性CT扫描（血肿增长＜5 mL）及血压控制（收缩压＜180 mm Hg）等条件。排除标准包括脑叶出血、凝血功能异常、抗凝药物使用、需开颅手术及妊娠等。

患者接受NAS MIPS术后6小时经血肿引流导管注射TNK，每日1次，最多3次，或达到终止标准（残留血肿≤10 mL或再出血）。TNK剂量设0.001 mg/mL、0.003 mg/mL和0.009 mg/mL三个浓度组，每组3–6例患者。主要安全性终点为药物相关再出血（定义为血肿腔及周围新发出血＞5 mL且CT值＞72 HU），主要有效性终点为单次给药平均血肿清除体积。

Results

2024年11月至2025年1月，共筛查42例患者，12例入选并完成治疗。基线特征显示所有患者均为深部脑出血，血肿稳定。安全性方面，无一例发生药物相关再出血、症状性颅内出血、死亡或严重不良事件（SAEs）。有效性方面，末次给药24小时后，所有患者残留血肿体积均＜10 mL。血肿清除体积随剂量递增而增加：0.001 mg/mL组平均清除11.32 mL/次，0.003 mg/mL组为14.28 mL/次，0.009 mg/mL组达17.49 mL/次。MTD确定为0.009 mg/mL。

Discussion

本研究首次报道了TNK联合NAS MIPS治疗急性深部脑出血的安全性及初步有效性数据。所有剂量组均未出现安全性事件，且0.009 mg/mL组单次给药即可实现高效血肿清除（残留量＜10 mL），优于MISTIE III中rt-PA需多次给药（平均4次）且残留血肿均值16 mL的结果。TNK的高纤维蛋白特异性和强溶栓能力可能贡献于其优异表现。

研究局限性包括：I期试验样本量小，未评估长期功能结局；血肿体积测量采用ABC/2法，虽广泛使用但适用于规则血肿，未来多中心研究可考虑更精确方法（如AI分割）；缺乏长期随访数据。下一步计划开展随机、开放标签、结果设盲的多中心试验，评估NAS-TNK对患者30、90及180天mRS评分、死亡率和神经并发症的影响。

Conclusions

TNK（0.009 mg/mL血肿体积）联合神经导航立体定向MIPS治疗急性自发性深部脑出血安全可行，且能高效清除血肿。支持进一步开展随机对照试验以验证其长期功能获益。