NHLRC2基因与免疫细胞表达在FINCA疾病中的作用机制研究

本研究针对FINCA（纤维化、神经退行性变和脑血管瘤病）这一多器官疾病，通过免疫组化和mRNA原位杂交技术，首次揭示了NHLRC2基因在患者肺组织中的特异性表达模式，并发现CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞的显著增加，为阐明FINCA相关间质性肺病的免疫机制提供了重要证据。

　　

在儿童罕见病研究领域，间质性肺病（ILD）一直是困扰临床医生的难题。特别是在婴幼儿时期，这类疾病表现出与成人截然不同的病理特征和临床进程，被称为儿童间质性肺病（chILD）。更令人担忧的是，某些chILD类型还与多器官功能障碍相关，使得诊断和治疗变得异常复杂。近年来，随着基因检测技术的发展，科学家们发现部分严重chILD与特定基因突变有关，其中 surfactant 相关基因（如SFTPB、SFTPC或ABCA3）的变异已被广泛认识。然而，仍有许多病例的分子机制尚未明确，这严重阻碍了精准医疗的实施。

正是在这样的背景下，一种名为FINCA（纤维化、神经退行性变和脑血管瘤病）的新型多器官疾病引起了研究人员的高度关注。该疾病由NHL重复包含2（NHLRC2）基因的致病性变异引起，患者不仅表现出严重的间质性肺病，还伴有神经退行性变和脑血管异常。更令人困惑的是，这些患者常遭受反复呼吸道感染和呼吸衰竭的折磨，但其背后的免疫机制一直未被阐明。为了解决这一问题，芬兰奥卢大学的研究团队开展了一项深入的研究，旨在探索NHLRC2在FINCA患者肺组织中的表达模式，并评估免疫细胞在疾病发生中的作用。他们的研究成果最近发表在《Journal of Rare Diseases》上，为理解这一罕见疾病的发病机制提供了新的视角。

本研究采用了多种关键技术方法：研究人员利用免疫组织化学（IHC）染色分析了NHLRC2蛋白在肺组织中的表达，同时通过mRNA原位杂交（RNAscope技术）检测了其转录水平表达。样本来源于三名FINCA患者的手术肺活检和尸检组织，以及成人对照和年龄匹配的对照病例。此外，还使用数字病理图像分析软件（Visiopharm）对CD3、CD4、CD8、CD20和CD68等免疫细胞标记物进行了定量分析。

组织学特征和免疫细胞

研究结果显示，FINCA患者的肺组织表现出明显的间质纤维化，类似于非特异性间质性肺炎（NSIP）模式。肺泡上皮细胞增生显著，并出现了独特的肉芽肿样病变。这些病变在活检和尸检样本中均有发现，但尸检样本中的病变数量更多、体积更大。免疫细胞分析表明，与年龄匹配的对照相比，FINCA患者的CD3⁺ T细胞、CD8⁺ 细胞毒性T细胞和CD68⁺巨噬细胞数量显著增加。值得注意的是，CD4⁺ T辅助细胞在活检样本中未显示增加，但在尸检样本中升高，提示免疫应答的时间动态变化。

NHLRC2的免疫组化表达

NHLRC2蛋白在FINCA患者肺组织中主要表达于增生的肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞。肉芽肿样病变中心的巨噬细胞和大而不典型的细胞也呈阳性表达。在对照组中，NHLRC2主要在II型肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞和巨噬细胞中高表达。这种表达模式与之前在特发性肺纤维化（IPF）患者中的发现相似，表明NHLRC2在多种肺病中可能扮演重要角色。

NHLRC2的mRNA原位杂交

mRNA原位杂交结果进一步证实了免疫组化的发现：NHLRC2 mRNA在气道上皮细胞和增生肺泡细胞中均有表达，同时也在肺泡巨噬细胞、平滑肌细胞、基质细胞、软骨和腺体中被检测到。这表明NHLRC2在肺组织中的表达不仅限于蛋白质水平，其转录活性也广泛存在。

研究结论部分强调，这是首次在FINCA患者肺组织中系统性地证实了NHLRC2蛋白和mRNA的表达。更重要的是，研究发现淋巴细胞和巨噬细胞的浸润与疾病病理密切相关，提示免疫机制在FINCA肺病的发病中起着关键作用。尽管研究存在样本量小和对照有限的局限性，但这些发现为未来研究指明了方向：探索NHLRC2在肺病发生中的具体功能，以及免疫和炎症通路在FINCA疾病中的调控机制，将有助于开发新的治疗策略。

总之，这项研究不仅深化了对FINCA疾病病理机制的理解，也为其他由基因突变引起的间质性肺病提供了可借鉴的研究思路。随着更多病例的发现和分子研究的深入，FINCA疾病有望成为罕见病研究中的一个模型，推动儿童间质性肺病的精准诊断和治疗。