综述：SQ标准化舌下免疫治疗片剂在草、树、豚草和屋尘螨过敏中的真实临床经验：非干预性研究证据回顾

本综述系统回顾了22项非干预性研究，涵盖逾1.2万名患者，证实SQ标准化舌下免疫治疗（SLIT）片剂在真实临床环境中对变应性鼻炎（AR）和哮喘具有持续有效性，能显著改善症状（鼻部达87%）、减少对症药物使用，且安全耐受（不良事件停药率0%-14.5%），患者满意度高（73%-96%），为随机对照试验（RCT）提供了重要补充证据。

　　

背景

呼吸系统过敏是最常见的过敏形式，主要由室外过敏原（如草、树和豚草花粉）及室内过敏原（如屋尘螨（HDM）和动物皮屑）引发。变应性鼻炎（AR）患病率高，影响高达40%的儿童和30%的成人，常与哮喘和特应性皮炎共存。AR的疾病负担高，合并哮喘时进一步加重。除过敏原避免外，AR管理主要包括两类药物治疗：症状缓解药物（如口服抗组胺药、鼻用皮质类固醇）和过敏原免疫治疗（AIT）。AIT是目前唯一可能改变疾病进程的治疗选择，通过诱导长期免疫耐受改善症状和生活质量，减少对症药物需求，并有可能阻止过敏进程和预防哮喘。欧洲变态反应与临床免疫学学会指南推荐AR的AIT最短疗程为3年。SQ舌下免疫治疗（SLIT）片剂治疗由呼吸道过敏原（草、树、豚草花粉和HDM）引发的AR的疗效和安全性已在涉及成人、青少年和儿童的III期随机对照试验（RCT）中得到证实。

尽管RCT为评估疗效和安全性提供了高效度内部有效性，但其严格试验数据可能无法推广到常规临床实践。仍需临床实践生成的证据来补充RCT结果。真实世界数据分析已证明AIT减少对症药物需求的潜力，并表明其长期益处。REACT研究是一项大型综合性AIT有效性数据库研究，纳入了超过9万名AR患者长达9年的随访数据，证明接受AIT的患者比未接受AIT的匹配患者在AR和哮喘药物处方减少方面有更大改善，并在临床相关结局（如哮喘急性发作和住院）上有所改善。然而，回顾性队列研究本质上依赖常规临床记录的数据。非干预性研究是前瞻性研究，可设计为紧密遵循正常临床实践，同时允许为回答特定研究问题而进行详细数据收集。SQ SLIT片剂在常规临床实践中的使用已通过适当设计的非干预性研究进行评估，这些研究允许持续评估在家给药的真实安全性，并为现有RCT和真实世界证据（RWE）研究提供补充有效性数据。

方法

通过PubMed检索确定针对草（GRAZAX 75,000 SQ-T/2800 BAU）、树（桦木同源组）（ITULAZAX 12 SQ-Bet）、豚草花粉（RAGWIZAX 12 SQ-Amb）和HDM（ACARIZAX 12 SQ-HDM）的SQ SLIT片剂在AR和/或哮喘患者中进行的非干预性研究的出版物。补充手动检索ClinicalTrials.gov和EU临床试验注册库，并检索ALK内部SQ SLIT片剂临床研究数据库以确保没有遗漏相关研究。所有检索记录由一名评审员筛选标题和摘要，排除2006年前发表、I-III期临床试验报告、无前瞻性随访的RWE或横断面研究、成本效益分析、评估过敏以外疾病领域/药品的出版物以及非英语出版物。第二名评审员对纳入出版物进行质量检查。

结果

概述

共纳入24篇非干预性研究出版物，涉及12,136名参与者（包括1317名儿童和青少年（≥4岁）和8899名成人（≥18岁）），代表了欧洲和北美可用于治疗花粉和HDM过敏原所致AR的四种SQ SLIT片剂产品。大多数研究的主要研究目标是安全性和耐受性，五项研究评估了3-5年治疗的长期有效性。

研究人群

基线人口统计学和临床特征在各研究中均衡，代表了一个年轻成年人群，具有高合并症频率和高对症药物使用率。许多参与者对多种过敏原敏感。

临床有效性

九项研究报告了SQ SLIT片剂治疗后AR症状较基线或前一花粉季节的变化，患者报告为“症状改善”、“症状减少”、“无症状”和/或“无症状”。接受SQ草、HDM或树SLIT片剂治疗的患者中，高比例报告鼻部（74.7%–86.9%）、眼部（62.0%–80.9%）、支气管（39.3%–77.9%）和皮肤（15.7%–76.2%）症状改善。一项研究显示，71.3%的AR参与者在5项变应性鼻炎控制测试上报告了达到最小临床重要差异（≥3分）的改善。

AR症状可干扰个体睡眠并对生活质量产生负面影响。两项研究报告了SQ SLIT片剂治疗后睡眠问题/障碍的改善。Horn等人（2016）报告SQ草SLIT片剂治疗后鼻结膜炎生活质量问卷（RQLQ）总分平均降低（-1.31±0.96）并有临床重要改善，表明显著改善了生活质量，在所有领域均观察到效果，包括睡眠问题（第一与第二草花粉季节的RQLQ睡眠问题评分分别为2.26±1.27 versus 1.19±1.01）。Jaffuel等人（2024）报告CARIOCA研究数据显示，59.7%和48.3%的患者分别经历了嗜睡（最小临床重要差异定义为Epworth嗜睡量表降低2分）和失眠（最小临床重要差异定义为失眠严重指数评分降低6分）的临床有意义改善。

口腔过敏综合征，也称为花粉-食物综合征（PFS），是AR的另一常见症状，由结构相似的花粉和食物过敏原之间的交叉反应性引起。一项研究显示，接受SQ树SLIT片剂治疗后，经历PFS症状的参与者比例从基线的43.0%降至末次访视的4.3%。

七项SQ SLIT片剂研究报告了治疗满意度或幸福感数据，超过70%（范围72.8%–95.9%）的患者报告“满意/非常满意”，超过65%（范围67.4%–90.4%）报告幸福感改善或更好。四项研究报告了易用性数据，超过85%（范围89.6%–93.7%）的患者报告治疗简单方便。患者的高评分得到医生意见的支持——在报告数据的研究中，≥80%（范围80.0%–96.4%）的医生“满意”或“非常满意”。一项SQ草SLIT片剂的长期研究还显示，在治疗第二和第三年，医生对治疗满意度的高评分比例增加。这些发现支持了SQ SLIT片剂的良好有效性和在家自我给药的便利性。

七项报告任何对症药物使用的研究显示，SQ SLIT片剂在三种SQ SLIT片剂产品中从基线到研究结束时一致减少了药物使用。四项研究按药物类别提供数据，允许评估对AR关键药物（口服抗组胺药和鼻用皮质类固醇）和哮喘关键药物（吸入性皮质类固醇和短效β受体激动剂）使用的影响。草、HDM和树SQ SLIT片剂治疗后观察到AR和哮喘药物使用的一致减少。

两项出版物展示了一项旨在表征SQ草SLIT片剂免疫反应个体变化动力学的研究数据。研究显示，治疗头2年调节性T细胞反应的逐步发展与3年治疗课程完成和2年随访期后观察到的持续调节性T细胞反应相关。

安全性与耐受性

17篇报告SQ SLIT片剂安全性数据的出版物中，18%–79%的参与者经历不良事件（AE）和/或药物不良反应（ADR）（草片剂），32%–80%（HDM片剂），58%（树片剂），54%（豚草片剂）。最常报告的AE/ADR是预期的局部应用部位反应，包括口腔瘙痒、咽喉刺激、耳瘙痒和口唇水肿。 across the three SQ-SLIT tablets, most AEs/ADRs were mild or moderate in severity (up to 75%), the rate of discontinuations due to AEs/ADRs was low (0%–14.5%), and few studies reported serious AEs/ADRs (≤2%). 多数这些出版物使用与国际人用药品注册技术协调会E2A指南一致的语言定义AE/ADR的严重性和严重程度。出版物中未报告死亡。

在22项研究中 enrolled 的超过12,000名参与者中，报告了8例过敏反应——SQ草SLIT片剂2例，SQ HDM SLIT片剂6例。一名参与者在SQ草SLIT片剂给药后2分钟出现反应，自行使用肾上腺素（来自自动注射器）并完全康复。一项SQ HDM SLIT片剂研究报告了4例严重ADR，记为过敏反应；但无需肾上腺素，所有参与者完全康复。第二项SQ HDM SLIT片剂研究报告了两名青少年的严重过敏反应（发生在首次给药时），编码为过敏反应；使用了肾上腺素，参与者 within 1 hour 出院，治疗后迅速康复。

一项SQ HDM SLIT片剂研究评估了嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的发病率，在521名参与者5年随访中报告了1例轻度至中度EoE。该参与者在开始SQ HDM SLIT片剂治疗17个月后经历胃食管反流病（GERD）和吞咽困难（无近期GERD或食物过敏史）；活检证实嗜酸性粒细胞增多。

一项SQ草SLIT片剂的长期研究报告了多个花粉季节的安全性数据。AE发生率在第一年最高（53.8%），随后每年降低（第二年：17.7%；第三年：4.7%）。两项非干预性研究聚焦SQ草SLIT片剂和皮下免疫治疗的联合给药，两项研究均未报告安全性问题。同样，草和豚草SQ SLIT片剂的联合给药也被发现耐受性良好。三项研究还调查了SQ SLIT片剂（草和树）季节内开始的可行性。这些研究得出结论，SQ SLIT片剂的季节内开始耐受性良好，患者和医生报告了高度的治疗满意度。

依从性与顺应性

12项研究报告了四种SQ SLIT片剂产品的依从性或顺应性数据。各研究使用了各种依从性/顺应性定义。总体而言， across studies, adherence/compliance was reported in ≥60% of participants (包括两项SQ草SLIT片剂的长期研究)。

讨论

本对22项非干预性研究的叙述性回顾提供了大量一致证据，支持SQ SLIT片剂治疗AR的真实有效性和安全性。这些发现补充了来自RCT和其他RWE研究的证据，证实了SQ SLIT片剂在多种呼吸过敏中的短期和长期临床益处。本综述的新颖之处在于其聚焦于非干预性前瞻性研究中的有效性数据，这些研究主要设计用于评估安全性和耐受性。

本非干预性研究回顾中观察到的SQ SLIT片剂有效性补充了大量证明症状和药物使用减少的RCT。这些包括SQ SLIT片剂的短期RCT，例如HDM诱发AR、树花粉诱发过敏性鼻结膜炎，以及草花粉诱发伴或不伴过敏性哮喘的过敏性鼻结膜炎的长期RCT。此外，本综述中一项研究观察到的RQLQ评分改善与11项SQ草、树、豚草和HDM SLIT片剂RCT的汇总分析一致。 presented results are also consistent with subgroup analyses of the REACT study, which have also demonstrated the long-term effectiveness of SQ grass SLIT-tablet on AR prescriptions.

非干预性研究遵循正常临床实践——患者像在RCT中一样被前瞻性随访，但不同于RCT，数据收集和患者参与不干扰治疗选择、程序或治疗本身，从而提供更大的结果可推广性。此外，不同于回顾性RWE研究，数据收集的前瞻性性质最小化了混淆风险并增加了数据粒度。因此，非干预性研究的发现证实了治疗在正常临床实践中的适用性，本综述总结的大量证据表明SQ SLIT片剂即是如此。此外，非干预性研究提供了评估补充措施的机会，例如患者报告结局，监管当局 increasingly considered important to confirm clinical relevance, and to assist healthcare professionals in making treatment decisions. Indeed, the patient-centric outcomes discussed in this review (treatment satisfaction, patient well-being, and ease of treatment use) provide an important source of evidence to complement the well established efficacy and safety in RCTs for SQ SLIT-tablets.

观察到的症状负担和AR及哮喘药物使用的一致减少表明SQ SLIT片剂在治疗上下气道疾病和改善疾病控制方面具有相似有效性。这种一致效应在不同SQ SLIT片剂中也观察到。与季节过敏相比，HDM过敏的临床症状可能不太突出。因此，本综述中SQ HDM SLIT片剂的 favourable data from the non-interventional studies are reassuring and further extend the evidence for the SQ HDM SLIT-tablet. 表明SQ SLIT片剂可改善睡眠的初步数据（可能由于鼻部炎症/充血缓解）具有特别相关性，因为AR相关睡眠问题，如睡眠呼吸障碍，可对患者生活质量产生相当大的影响，尤其是在年轻成人和儿童中。事实上，对于 two-thirds of children (with HDM allergy) who present for medical care, impaired sleep is stated as one of the main reasons for seeking help.

与RCT数据和RWE一致，非干预性研究结果证实SQ SLIT片剂耐受性良好；最常见的AE如预期，未发现新的安全性问题。SQ SLIT片剂RCT中报告的因AE停药率通常在非干预性研究报告范围内（0%–14.5%）。值得注意的是，长期研究数据表明SQ草SLIT片剂的安全性和耐受性随时间改善。此外，数据显示SQ树SLIT片剂的季节内起始在个体患者中似乎耐受性良好。然而，季前治疗是通常和推荐的用法，以确保患者在第一个花粉季节有临床效果。 various studies reported的依从性和/或顺应性率通常较高，即使治疗3年后，这可能反映了SQ SLIT片剂的良好有效性、耐受性和治疗满意度。然而，必须考虑有限的数据和报告的异质性。

本综述的局限性包括非干预性研究非对照性质导致的缺乏比较组、从确定的研究出版物中提取数据的异质性，以及观察性研究中普遍缺失数据统计方法报告不一致。为减少异质性，综述限于SQ SLIT片剂，排除其他AIT制剂。此外，未具体评估SQ SLIT片剂的其他真实方面，如成本效益。与RCT相比，非干预性研究的数据记录不那么严格，依赖自我报告终点。与任何患者报告结局一样，存在回忆偏倚风险，可能导致高估或低估有效性和耐受性。

非干预性研究的真实临床数据通常用于制定临床指南，并 increasingly being used by the regulatory authorities to inform decision making. 因此，这类数据非常重要，此处呈现的发现弥合了SQ SLIT片剂治疗AR的RCT和RWE研究之间的证据 gap，为SQ-SLIT疗法的真实临床有效性提供了全面证据体系，以进一步支持临床决策。这些数据的一个关键优势是来自研究的 data derived 的一致性和稳健性，招募了超过12,000名参与者，允许在所有四种SQ SLIT片剂产品中评估广泛年龄和地理范围的人群。

结论

非干预性研究的发现补充了来自RCT和RWE研究的现有数据——共同提供了令人信服的证据，支持在日常临床实践中使用SQ SLIT片剂作为AR的有效且耐受性良好的治疗选择。