单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）与卒中患病率及全因死亡率的相关性：一项基于人群的研究

本研究通过分析2009–2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，首次系统探讨了单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）与卒中风险及预后的关联。结果表明MHR与卒中患病率呈线性正相关（OR=1.61），且是卒中患者全因死亡率的独立预测因子（HR=1.72）。MHR作为新型炎症生物标志物，在卒中风险评估和预后预测中展现出显著临床价值。

　　

研究背景

卒中作为全球第二大死亡原因，每年导致超过1370万新发病例，给社会带来沉重负担。尽管医疗进步降低了卒中死亡率，但其发病率仍在持续上升，特别是在低收入地区。传统危险因素包括高血压、糖尿病、肥胖和炎症等，但早期识别可改变的风险因素对于预防卒中至关重要。

单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）是近年来备受关注的炎症和代谢紊乱生物标志物。单核细胞通过释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等细胞因子，在动脉粥样硬化过程中发挥关键作用。相反，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用。MHR综合反映了炎症和脂质代谢的平衡状态，其在心血管疾病预测中的价值已得到初步验证，但其与卒中的关联尚未得到充分研究。

研究方法

本研究采用横断面和纵向设计，分析了2009-2018年NHANES数据库中49,694名参与者的数据。经过严格筛选后，最终纳入17,161名成年参与者，平均年龄为49.07±17.58岁，其中593人被诊断为卒中，患病率为3.46%。

MHR的计算方法为单核细胞计数（10³ cells/μL）除以HDL-C浓度（mmol/L）。根据MHR四分位数将参与者分为四组：Q1≤0.29，0.29<>0.55。卒中诊断基于自我报告的医生诊断信息。

研究采用加权多变量逻辑回归和曲线拟合分析评估MHR与卒中的关联，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估MHR的预测能力。对于卒中患者，使用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier生存曲线探讨MHR与全因死亡率的关系。

研究结果

基线特征分析显示，卒中患者通常年龄较大，女性比例较高，生活方式上吸烟率更高，体力活动较少。卒中组抑郁、糖尿病、慢性肾病（CKD）和冠心病（CHD）的患病率是非卒中组的两倍以上。随着MHR四分位数的增加，卒中患病率从2.75%显著上升至4.60%。

多变量逻辑回归分析显示，在完全调整潜在混杂变量后，MHR与卒中发生率呈正相关。MHR每增加一个单位，卒中概率增加61%（OR：1.61；95% CI：1.17-2.44，p=0.022）。曲线拟合分析显示基线MHR指数与卒中之间存在线性关系（非线性p=0.963）。

亚组分析表明，大多数分层变量与MHR和卒中之间的关系没有显著交互作用，但MHR效应在无冠心病个体中更强。ROC曲线分析显示MHR预测卒中的曲线下面积（AUC）为0.6543（95% CI：0.6307-0.6779），敏感性和特异性分别为0.627和0.5983。

在中位随访71.79个月期间，卒中人群中共发生173例（29.2%）死亡。随着MHR四分位数的增加，卒中患者的全因死亡率从25.7%上升至35.1%。Kaplan-Meier曲线显示，随着MHR指数值的升高，全因死亡率显著增加。加权Cox回归分析显示，与最低四分位数（Q1）相比，最高四分位数（Q4）卒中患者的全因死亡率风险增加72%（HR：1.72；95% CI：1.16-2.78，p=0.027）。

分层分析和敏感性分析

分层分析显示，MHR与卒中及全因死亡率之间的关联在大多数亚组中保持一致，包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、高脂血症、CKD、吸烟状况和饮酒习惯等亚组。然而，在非CHD人群中发现了MHR与卒中之间的显著交互作用。

排除服用他汀类药物的参与者后进行的敏感性分析显示，MHR与卒中及卒中幸存者的全因死亡率仍呈正相关。此外，排除基线时患有CHD的患者后，剩余16,490人的研究结果与主要分析一致。

机制探讨

MHR可能通过脂质失衡、内皮功能障碍和炎症因子等机制增加卒中风险和死亡率。动脉粥样硬化是卒中发生的关键生理基础，单核细胞参与疾病过程中的炎症、氧化应激和免疫机制。在动脉粥样硬化早期，受损或激活的血管内皮细胞释放细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），促进单核细胞与内皮细胞的相互作用。

同时，在内皮细胞分泌的趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的影响下，单核细胞被引导迁移至内皮下空间，分化为巨噬细胞。随后，在活性氧（ROS）介导的氧化应激过程中，巨噬细胞通过表面受体（CD36、SR-A1）识别并吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL-C），形成泡沫细胞，加速动脉粥样硬化斑块的形成和进展，直接增加卒中风险。

相反，HDL-C被认为具有抗动脉粥样硬化和抗炎特性。HDL-C通过调节各种胆固醇转运蛋白（ABCA1、ABCG1、SR-BI）发挥其逆向胆固醇转运功能，将泡沫细胞内的胆固醇和脂质转移回肝脏进行代谢，减少斑块中的脂质积累，有助于斑块稳定。

研究表明，HDL-C中的载脂蛋白A-1（ApoA-1）可以抑制CD11b的激活，减少单核细胞粘附和浸润。它还调节转录因子ATF3，减少Toll样受体（TLR）信号通路的传递并抑制单核细胞功能。HDL通过抑制对氧磷酶1（PON1）来抑制LDL的氧化，减少内皮细胞中的氧化应激，并触发内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路产生一氧化氮（NO），促进内皮细胞再生。

研究优势与局限性

本研究首次探讨了美国成年人群中MHR与卒中风险之间的线性关系。研究采用国家级数据，样本量大，参与者信息详细，增强了研究结果的代表性和稳定性。通过根据NHANES分析指南进行加权调整并进行敏感性分析，结果与主要分析一致，增加了研究的可信度。

然而，研究也存在一些局限性。NHANES数据库仅包含单核细胞和HDL-C测量时的基线信息，无法捕捉随时间变化的动态变化。这是一项回顾性研究，无法确定MHR与卒中之间的因果关系。虽然已经考虑了多个潜在混杂因素，但仍可能存在残余混杂。卒中的诊断基于自我报告的病史，缺乏影像学和临床病史的客观指标，可能存在回忆偏倚和病例错误分类。

研究结论

本研究结果表明，MHR与卒中患病率呈正相关。此外，MHR可能是卒中患者全因死亡率的独立预测因子。鉴于MHR易于获取且经济可行，它可能成为一种有前景的生物标志物，在卒中诊断和预后评估中具有重要潜力。

临床意义与应用前景

MHR作为一种新型炎症生物标志物，在临床实践中具有重要应用价值。其测量简单、成本低廉，可广泛应用于基层医疗机构和资源有限地区。对于高危人群的卒中风险筛查，MHR可提供额外的预测信息，辅助传统危险因素进行综合评估。

在卒中患者的管理中，MHR可能有助于识别高风险患者，指导更积极的干预措施和更密切的随访。未来研究可探索通过干预MHR来改善卒中预后的策略，如抗炎治疗、脂质调节等。

未来研究方向

未来研究应纳入影像学数据，探讨MHR与特定卒中亚型之间的关系。前瞻性研究设计将有助于确定MHR与卒中之间的因果关系。进一步探索MHR的病理生理机制，特别是其与内皮功能、炎症通路和脂质代谢的具体相互作用机制，将为开发新的治疗策略提供理论基础。

此外，在不同人群和种族中验证MHR与卒中的关联，以及探索MHR与其他炎症标志物（如C反应蛋白）的组合使用价值，也是未来研究的重要方向。