人源katanin六聚体与β-微管蛋白亚型C端尾部差异结合亲和力的分子机制研究

本研究针对katanin与不同β-微管蛋白亚型（βI、βIIa、βIII、βIVb、βV）的C端尾部（CTTs）结合机制不明确的问题，通过同源建模、分子对接和分子动力学模拟，揭示了katanin六聚体对βIIa亚型具有最高亲和力，并阐明了其序列特异性相互作用模式，为癌症中特定β-微管蛋白亚型上调的靶向治疗提供了原子层面依据。

　　

katanin是一种微管切割酶，由p60和p80亚基组成的异源二聚体，具有微管刺激的ATP酶活性，在细胞分裂、迁移和稳态维持中起关键作用。其切割功能需组装成六聚体形式。既往研究表明，katanin对β-微管蛋白亚型的C端尾部（CTTs）存在差异结合亲和力，但人源katanin六聚体与癌症中高表达的β-微管蛋白亚型（如βIIa、βIII等）的原子级相互作用机制尚不明确。本研究采用同源建模、分子对接和分子动力学（MD）模拟方法，系统分析了人源katanin六聚体与五种β-微管蛋白亚型（βI、βIIa、βIII、βIVb和βV）CTTs的结合行为。结果发现，katanin六聚体与各亚型的相互作用模式存在显著差异，这主要源于CTTs的序列特异性变异。详细的MD分析（包括回转半径、溶剂可及表面积、氢键、主成分分析和自由能景观图）进一步支持了亚型特异的动力学差异。结合自由能计算表明，katanin六聚体对βIIa的亲和力最高，其次为βIII、βIVb和βV，而对βI的结合最弱。这些计算结果表明了人源katanin六聚体对β-微管蛋白CTTs的亚型特异性结合偏好机制，对特定β-微管蛋白亚型上调的癌症治疗策略具有重要启示意义。