大型戈谢病长期数据库揭示淋巴瘤与骨髓瘤风险升高，但实体瘤风险未增加

本研究基于长达30年的大型单中心戈谢病（GD）队列，通过标准化发病率比（SIR）分析揭示：GD患者总体癌症风险与普通人群无差异（SIR=0.9），但非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多重骨髓瘤（MM）风险显著升高（SIR分别为2.19和6.45）。研究强调需对血液恶性肿瘤保持警惕，同时纠正了既往文献因选择偏差导致的风险高估，为临床筛查策略和遗传咨询提供了关键依据。

　　

背景

戈谢病（GD）作为最常见的溶酶体贮积症（LSD）之一，其与癌症风险的关联一直存在争议。自1991年酶替代疗法（ERT）问世以来，GD治疗取得重大突破，但并发症如帕金森病（PD）和恶性肿瘤仍是未满足的临床需求。既往研究因选择偏差可能高估癌症风险，导致患者及家属普遍存在焦虑情绪。本研究旨在通过大型单中心队列和长期随访数据，明确GD患者的真实癌症风险。

方法

研究回顾性分析了1990-2023年间在Shaare Zedek医学中心戈谢病单元随访的709例年龄>20岁的GD患者。通过查阅完整医疗记录并链接以色列国家癌症登记库（INCR）确认诊断，采用标准化发病率比（SIR）比较观察与预期癌症病例数，并利用Kaplan-Meier分析评估无癌生存率。统计模型纳入性别、基因型（轻度定义为N370S纯合子）、脾切除状态及GD特异性治疗（包括ERT/SRT）等协变量。

结果

64例（9%）患者确诊癌症，最常见为乳腺癌（n=13）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（n=9）和结肠癌（n=9）。总体癌症发生率为3.7/1000人年（95%CI:2.6–4.8）。SIR分析显示总体癌症风险与普通人群无差异（SIR=0.9, 95%CI:0.6–1.1），但血液恶性肿瘤风险显著升高：非霍奇金淋巴瘤SIR=2.19（1.22–3.16），多重骨髓瘤SIR=6.45（4.42–8.48）。癌症风险与年龄显著相关（P<0.001），而与性别、基因型、脾切除或GD治疗状态无关。

值得注意的是，22例癌症患者在首次就诊前或就诊时即确诊，其中14例早于GD诊断（中位提前3年），8例为血液系统肿瘤。随访期间确诊的42例患者中，多发性骨髓瘤和淋巴瘤仍占较高比例。Kaplan-Meier曲线显示治疗与未治疗组的无癌生存率无显著差异（P=0.56）。

讨论

本研究通过严谨设计克服了既往研究的 ascertainment bias（ ascertainment bias），首次明确GD患者总体癌症风险未增加，但特异性升高血液恶性肿瘤风险。这一发现与国际戈谢病协作组（ICGG） registry数据部分一致，但反驳了其关于实体瘤风险升高的结论。分子机制可能与GD特有的免疫失调、慢性炎症及单克隆丙种球蛋白病（MGUS）高发相关，而治疗（如 eliglustat）并未显著改变癌症风险轨迹。

研究局限性包括队列以 Ashkenazi 犹太人群为主（94%），但乳腺癌等易感癌种并未显著增加，支持生物学机制而非种族特异性。随着患者年龄增长，需持续监测SIR趋势变化。

结论

GD患者无需过度担忧总体癌症风险，但应建立针对血液恶性肿瘤的强化监测体系（包括定期免疫球蛋白谱和影像学检查）。遗传咨询时应强调风险特异性，避免因误解导致不必要的焦虑或妊娠终止决策。未来研究应聚焦于神经病变型GD治疗及< i>GBA1< /i>相关帕金森病预防等更迫切的临床挑战。