综述：FOXO转录因子在肝细胞癌（HCC）中的优势与潜力

本综述系统阐述了FOXO转录因子家族（FOXO1、FOXO3、FOXO4、FOXO6）在细胞周期、凋亡、自噬、DNA修复、抗氧化应激等方面的核心调控作用，并重点分析其在肝细胞癌（HCC）发生发展中的多重抑癌机制（如调控能量代谢、血管生成及肿瘤免疫微环境），为HCC的靶向治疗提供了新的理论依据和策略方向。

　　

1 概述

肝细胞癌（HCC）是全球第六大高发恶性肿瘤和第三大癌症死因，2020年新增病例约90.6万，死亡83万，预计到2025年年新增病例将超100万。HCC具有恶性程度高、进展快、早期诊断率低和5年生存率低（仅11.7%-14.1%）的特点，现有治疗手段（如手术、TACE、放疗、靶向治疗等）效果有限，中位生存期仅23个月。

FOXO蛋白属于叉头框（Forkhead box, FOX）转录因子家族O亚群，其DNA结合域（DBD）包含独特的五氨基酸插入序列，可直接与DNA特异性结合。FOXO家族成员中，FOXO1、FOXO3、FOXO4广泛表达于各组织，FOXO6仅在中枢神经系统表达。FOXO不仅作为转录激活剂，还可作为抑制剂，通过蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-RNA相互作用调控基因表达，在细胞周期、增殖、凋亡、自噬、肿瘤抑制、能量代谢、DNA修复和抗氧化应激中起核心作用。

2 FOXO蛋白的结构功能与肿瘤生物学作用

FOXO蛋白的N端包含高度保守的翼状螺旋DNA结合域（DBD）、核定位信号（NLS）、核输出信号（NES）和反式激活域（TAD）。FOXO1/3/4通过NES在核质间穿梭，而FOXO6无NES，其核分布不受外部信号调控。FOXO的活性受转录翻译调控、翻译后修饰（PTMs）和蛋白互作（PPIs）等多层次调节。

在肿瘤中，FOXO可通过诱导细胞周期阻滞（如调控细胞周期蛋白D1/D2、CDK抑制剂p27^kip1/p21^Cip1、GADD45等）和凋亡（如调控Bim、Puma、FasL、TRAIL等）抑制肿瘤发生。FOXO还通过转录依赖和非依赖机制调控自噬：核内FOXO激活LC3、BNIP3、ATG12等自噬基因转录；胞质中乙酰化FOXO1与ATG7结合直接诱导自噬。此外，FOXO通过上调MnSOD、过氧化氢酶、GADD45等增强抗氧化应激能力，降低ROS水平，维持基因组稳定性。FOXO3a还可促进同源重组修复（HRR），通过调控MRE11、BRCA1、RAD50等基因修复DNA双链断裂。

3 FOXO在HCC中的抗肿瘤作用与优势

3.1 FOXO作为信号通路效应分子

FOXO是HCC中多条信号通路的关键效应分子，如PI3K/AKT、Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT等。PI3K/AKT通路异常激活可磷酸化FOXO，使其从核内移入胞质而失活，丧失转录调控功能。

3.2 调控肿瘤能量代谢

FOXO1是胰岛素信号的主要靶标，在肝脏糖脂代谢中起核心作用。FOXO1通过抑制SREBP1/2转录负调控脂质合成关键酶（ACLY、ACC、FASN、SCD）。在肿瘤中，FOXO可拮抗MYC介导的糖酵解和谷氨酰胺代谢，抑制肿瘤细胞增殖。GLS2（谷氨酰胺酶2）在HCC中可抑制细胞增殖和转移，并降低ROS水平。

3.3 调控肿瘤血管生成

HCC是典型高血管化肿瘤。FOXO1缺失导致胚胎血管发育缺陷，FOXO3缺失则促进缺血后毛细血管增生。三重FOXO缺失可引发广泛血管病变及血管瘤。FOXO缺失的肝内皮细胞（ECs）对VEGF和bFGF促增殖反应增强，对TGF-β1抑制敏感性降低。FOXO1过表达还可抑制MYC信号，间接抑制内皮细胞增殖。

3.4 调控肿瘤免疫

FOXO通过调节免疫细胞（如DC、T细胞、巨噬细胞、NK细胞）及细胞因子（如IL-1β、TNF-α、CCR7、CXCR2等）参与肿瘤免疫调控。FOXO1增强CAR-T细胞的记忆持久性和抗肿瘤活性，并诱导巨噬细胞向抗肿瘤表型分化，抑制CD206、IL-10等促癌因子表达。

4 总结与展望

FOXO作为高度保守的转录因子，在HCC中通过调控细胞周期、凋亡、自噬、能量代谢、血管生成和免疫微环境发挥多重抑癌作用。激活FOXO可增强传统治疗效果并逆转耐药性，例如FOXO诱导的铁死亡可抑制HCC细胞增殖。目前针对FOXO的化合物（如FOXO4-DRI、carbenoxolone、AS1842856）已初步显示治疗潜力，但FOXO的功能具有细胞和环境依赖性，其精准调控机制仍需深入探索。对FOXO的深入研究将为HCC治疗提供新策略。