药物转换背景下长期安全性评估：两种主流方法的数学建模与偏倚分析及改进策略

本综述深入探讨了在存在治疗转换（switching）的现实场景中，评估药物长期安全性的两种常用方法——实验分层法（experimental hierarchical approach）与重叠法（overlapping approach）。文章创新性地运用多状态模型（multistate model）框架，揭示了这两种方法因“重置时钟”（restarting the clock）和克隆患者（cloning）而导致的I类错误（type-1-error）膨胀问题，并提出了通过避免重置时钟来修正估计量的方案。研究强调了在竞争性治疗格局下，清晰定义估计目标（estimand）和采用更严谨的统计方法对于准确评估慢性病药物（如生物制剂）的长期风险（如恶性肿瘤、主要不良心血管事件MACE）至关重要，对药物流行病学（pharmacoepidemiology）和监管决策具有重要价值。

　　

1 引言

长期安全性评估对于表征许多需要重复治疗的慢性适应症的获益-风险特征至关重要。药品上市许可持有人或监管机构通常会进行观察性研究，以填补药物批准时未解答的知识空白。与能够严格控制治疗启动和依从性的短期临床试验不同，长期观察性研究容易出现现实世界的治疗模式和转换。例如，在银屑病等疾病中，患者常因产生耐药性或无法维持初始反应而从一种生物制剂转换到另一种。

安全性评估的核心是比较目标药物（Test Drug, TD）与对照药物（Comparator Drug, CD）之间的不良事件（Adverse Event, AE）无生存期。处理不同的用药依从性模式是比较AE无生存期的分析方法所面临的主要挑战之一。本文重点回顾两种常用方法：实验分层法和重叠法。两者都使用Cox模型来估计风险比（Hazard Ratio, HR），但在处理转换后的时间和事件归属上有所不同。实验分层法不对称地仅假设TD存在后效应，而重叠法则对称地假设两种药物都存在后效应。

2 方法

2.1 至AE时间与多状态模型框架

研究假设了一个至失效时间场景，初始状态是启动治疗，失效是首次发生感兴趣的AE。结果被视为一个吸收态。在多状态模型框架下，引入了第三种状态——转换或改变暴露。图1b展示了一个特定的多状态模型，即无恢复的疾病-死亡模型（Illness-death model）。该模型包含一个初始状态（首次用药）、一个中间事件（从初始药物转换到另一种药物）和一个吸收状态（AE）。

该模型中的原因别风险（cause-specific hazard）定义了从状态h到状态j的瞬时概率。与标准至失效时间模型不同，从状态h到状态j的转移概率是多个原因别风险的函数，无法直接从风险层面解释结果。

2.2 实验分层法

该方法旨在比较两个治疗组（TD暴露组与CD暴露组）的AE无生存期。其核心是通过一个简单的Cox模型来估计HR，但为了处理治疗转换，模型并非拟合原始数据，而是拟合一个包含患者“克隆”的增强数据集。

具体而言，该方法将TD启动后的随访时间和事件都归因于TD，无论之后是否转换用药。而从CD启动后、在转换到TD之前的随访时间则被删失。这种做法导致转换的患者在数据集中出现两次，并且为克隆的患者“重置了时钟”，即将其转换时间点视为新的时间零点。这使得同一个患者在同一时间段内可能同时处于两种治疗的风险集中。

通过多状态模型框架，可以将该方法的HR估计量表达为TD启动者与CD转换至TD者的失效风险组合，与CD启动且未转换者的失效风险之比。数学推导表明，该估计量结合了具有不同时间起源的风险函数。如果原始风险函数并非时间恒定，这种时间偏移就会导致偏倚。

一个简单的改进方案是不重置时钟，将所有患者的随访时间锚定在首次用药的启动时间（时间0）。对于转换的患者，其第二个观察期（克隆）从转换时间点开始，但AE事件时间仍记录为从首次用药开始的时间。这相当于将克隆患者视为左截断（left-truncated）的观测，确保了患者只在真正处于风险时才对风险集有贡献。

2.3 重叠法

重叠法同样旨在用HR比较两种治疗的AE无生存期，但在分配患者的风险时间和事件方面与实验分层法不同。

该方法将初治患者的随访时间和事件归因于其启动的药物。此外，转换后（ prevalent users）的随访时间和事件也归因于患者转换后的药物。与实验分层法类似，重叠法也为转换的患者创建克隆并重置时钟，导致患者在同一时间点同时处于两种治疗的风险集中，并且患者数量被人为加倍。

其HR估计量可以表示为CD启动者与TD转换至CD者的失效风险组合，与TD启动者与CD转换至TD者的失效风险组合之比。由于其对称性，当转换模式和风险函数在两组中相同时，偏倚可能相互抵消。然而，该方法同样混合了初治和经治患者，若风险函数时间依赖或转换模式不对称，仍会导致估计偏倚。

3 模拟研究

3.1 模拟设定与场景

模拟研究在零假设（无治疗差异）下进行，包含了从极端场景（大量事件）到更现实的罕见事件场景。AE风险被设定为常数或服从时间依赖的威布尔分布（Weibull distribution）。设定了固定的转换时间（1年或5年）和不同的转换比例（25%或50%），以评估这些因素对I类错误的影响。

3.2 模拟结果

3.2.1 极端场景

在AE风险为常数的场景中，尽管所有累积风险估计的斜率相同，但风险集中的患者数量因克隆而增加。在AE风险为时间依赖的威布尔分布的场景中，Nelson-Aalen图清晰显示，转换者（其风险函数的时间起源被重置）的累积风险斜率与初治患者不同。当将这些不同来源的风险组合到HR的分子或分母中时，如果风险函数时间依赖，就会导致偏倚。

3.2.2 I类错误与偏倚评估

模拟结果证实，实验分层法会膨胀I类错误，其膨胀程度随着转换时间推迟、转换比例升高以及风险函数时间依赖性增强而加剧。其根本原因在于为转换者“重置时钟”。

采用不重置时钟的修正版实验分层法后，I类错误率得到了控制，恢复至名义水平附近。

对于重叠法，模拟结果显示其I类错误率低于名义水平，出现了错误 deflation。这是因为患者被克隆并计入两次，增大了方差，使得假设检验更保守。

4 讨论

本研究通过多状态模型框架，揭示了在治疗转换背景下评估长期安全性的两种常用方法存在的方法学问题。核心问题在于“重置时钟”和“克隆患者”操作，这会在AE风险时间不恒定的情况下导致I类错误膨胀（实验分层法）或 deflation（重叠法）。

除了I类错误问题，这两种方法的估计目标（estimand）定义模糊。它们试图通过Cox模型来拟合一种“曾用药”与“从未用药”的比较，但患者的用药状态是随时间变化的，难以映射到一个明确的、基于假想随机试验的因果估计目标。

其他方法，如结构嵌套失效时间模型（Structural Nested Failure Time Model）或边际结构模型（Marginal Structural Model, MSM），具有更清晰的因果估计目标。然而，对于转换常见且长期（如8-10年）的安全性研究，这些方法可能面临 positivity 假设违反（即几乎无人长期坚持初始治疗）和权重不稳定的挑战。

展望未来，量化长期风险并精炼我们的科学问题对患者和公共健康至关重要。多状态模型思维有助于识别现有方法的缺陷，并帮助定义新的估计目标，以衡量治疗转换常见时的处理效应。针对多次转换的场景，可采用带恢复的疾病-死亡模型或渐进多状态模型进行可视化与建模。即使不满足马尔可夫假设，也存在非参数和半参数估计量。多状态模型与解决复杂因果推断问题的方法相结合，可能有助于识别和精炼新的估计目标，并指导开发新的估计方法和工具。