老年骨折患者血清甘油三酯水平与静脉血栓风险的非线性关联：一项回顾性横断面研究

本研究针对老年骨折患者静脉血栓栓塞(VTE)风险预测的临床挑战，通过回顾性分析522例≥75岁患者数据，发现血清甘油三酯(TG)水平与下肢静脉血栓形成存在显著非线性关联，识别出1.48 mmol/L的关键阈值。该研究为老年骨折患者的精细化血栓风险评估提供了新的代谢标志物，对个体化预防策略制定具有重要临床意义。

　　

在老年医学领域，骨折后并发静脉血栓栓塞(VTE)始终是困扰临床医师的重大挑战。随着人口老龄化进程加速，老年骨折患者的数量持续攀升，而这类患者恰恰是VTE的最高危人群。有数据显示，近三分之一的中国老年髋部骨折患者在入院时已存在深静脉血栓(DVT)。血栓形成不仅显著增加围手术期死亡率，还会导致一系列严重并发症，给患者家庭和医疗系统带来沉重负担。

目前临床上采用的VTE预防方案主要依据传统风险因素，如制动时间、手术创伤和高龄等。然而令人遗憾的是，即使按照标准预防方案执行，仍有相当比例患者会发生隐匿性血栓。这暴露出当前风险评估体系存在明显不足，迫切需要寻找新的生物标志物来提升风险预测的精准度。

血脂异常尤其是甘油三酯水平升高，已被确认为动脉粥样硬化性心血管疾病的经典风险因素。但长期以来，学术界普遍认为动脉血栓和静脉血栓具有不同的病理生理机制，传统心血管风险因素与VTE的关联一直存在争议。例如2016年Tromso研究就发现，在普通人群中，升高的甘油三酯和总胆固醇(TC)水平与DVT/肺栓塞(PE)风险并无显著相关性。

然而，新的证据正在改变这一认知。肥胖作为经常伴随高甘油三酯血症的病症，已被明确证实与VTE风险增加相关。代谢综合征的多个组分（包括血脂异常和糖代谢受损）也与初发和复发VTE事件存在关联。大型注册研究显示，患有DVT的患者如果同时存在代谢综合征的任何要素（如高脂血症、高血压或糖尿病），其VTE复发风险会显著增高，且随着代谢异常数量的增加风险逐步上升。

尽管代谢因素与血栓形成的相互作用逐渐受到关注，但血清甘油三酯水平在骨折相关VTE中的作用仍属未知领域。老年、制动延迟和炎症反应已被认为是骨折后血栓形成的风险因素，但代谢因素在这一特定人群中的作用机制尚不明确。虽然有研究表明总胆固醇水平是髌骨骨折患者术前DVT的独立风险因素，但甘油三酯与老年骨折患者DVT的具体关系仍有待探索。

在这一背景下，龚亚琴等研究人员开展了这项回顾性横断面研究，旨在阐明中国老年骨折患者血清甘油三酯水平与血栓形成之间的关系，试图建立具有临床意义的阈值，为改善风险评估和患者管理提供依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：从2017-2023年间昆山市收治的4782例骨折患者中筛选出522例≥75岁患者作为研究队列；使用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶(GPO-POD)酶法在Beckman AU5800全自动生化分析仪上测量入院24小时内空腹血清甘油三酯水平；通过下肢血管超声检查评估静脉血栓形成情况；运用广义加性模型(GAM)分析非线性关系，采用两段线性回归模型评估阈值效应，并进行了分层分析和交互作用检验。

研究结果

临床和人口学特征 研究对象按甘油三酯水平分为三个三分位组：T1(0.31-0.80 mmol/L，n=172)、T2(0.81-1.25 mmol/L，n=189)和T3(1.26-5.24 mmol/L，n=161)。三组患者在平均年龄(约82.4岁)方面具有可比性。BMI、AST、UA、FBG、TC和白蛋白水平存在显著差异(p<0.05)。大多数患者为女性(三组分别为76.74%、75.13%和67.08%)，股骨骨折在所有组别中均占主导。值得注意的是，血栓发生率在三组间差异显著(p=0.02)，高甘油三酯组 prevalence 最高(18.63%)，而中、低组分别为10.05%和9.30%。

血栓形成的单变量分析 在可能与骨折患者血栓形成相关的 demographic 和临床参数中，BMI接近统计学显著性(β=0.92，95% CI: 0.85-1.00，p=0.06)。骨折分类与血栓形成的关系因骨折类型而异，与胸椎骨折相比，腕部骨折(β=6.67，95% CI: 0.92-48.10，p=0.06)和股骨骨折(β=3.36，95% CI: 1.01-11.13，p=0.05)均呈现边缘显著性。年龄、AST、甘油三酯、UA、FBG、TC、白蛋白、性别和抗凝药使用等其他变量在单变量分析中均未显示与血栓形成显著相关。

平滑样条图和阈值分析 使用阈值效应模型分析了甘油三酯水平与血栓形成之间的关系。线性模型(Model A)未发现甘油三酯与血栓风险之间存在显著关联(β=1.240，95% CI: 0.73-2.11，p=0.43)。然而，似然比检验结果(p=0.04)表明该关联可以用非线性关系准确描述。非线性分析(Model B)在甘油三酯水平1.48 mmol/L处识别出显著的阈值效应。低于此阈值时，甘油三酯水平与增加的血栓风险显著相关(β=3.38，95% CI: 1.10-10.41，p=0.03)，而高于此阈值未观察到显著关系(β=0.49，95% CI: 0.16-1.58，p=0.23)。

交互作用和敏感性分析 在不同 demographic 和临床亚组中，甘油三酯水平与血栓风险之间存在一致的关联，且无显著的交互作用。值得注意的是，仅在最年轻队列(75-78岁；β=4.69，95% CI: 1.33-16.57，p=0.02)中观察到显著关联，年龄交互项接近显著性(p=0.08)。按性别、BMI、抗凝治疗、骨折分类、白蛋白、UA、FBG、TC和AST水平分层未发现显著交互作用。此外，研究人员还进行了不限制甘油三酯值的敏感性分析（未将甘油三酯水平作为排除标准），并重新分析了阈值效应和平滑曲线拟合（补充表S1和补充图S1）。结果显示线性效应(Model A)的OR为1.52(95% CI: 1.03-2.23，p=0.04)，阈值效应(Model B)的断点为2.61 mmol/L，高于此阈值的甘油三酯水平显示OR为1.92(95% CI: 1.05-3.51，p=0.04)。这些结果与总体发现一致，表明即使没有排除标准，甘油三酯水平与血栓风险之间仍存在正相关。

讨论与结论

本研究在522名老年骨折患者（年龄均≥75岁）中发现，入院血清甘油三酯水平与下肢静脉血栓风险存在显著的非线性关联。特别值得注意的是，甘油三酯水平在约1.48 mmol/L处表现出阈值效应。具体而言，当甘油三酯水平从光谱低端上升至1.48 mmol/L时，发生DVT的概率增加。然而，高于此阈值后，甘油三酯的进一步升高与更高的DVT风险无关，风险甚至出现平台期或轻微下降。这种复杂的关联为先前研究报道的不一致结果提供了解释，并与血栓风险中的"脂质悖论"概念相吻合。

研究结果既与先前关于血脂与VTE的研究形成对比，又对其进行了补充。传统的流行病学研究经常报道在普通人群中甘油三酯与静脉血栓之间不存在正相关关系。这些结果支持了动脉粥样硬化风险因素在静脉凝血中作用最小的观点。然而，本研究针对的是一个非常不同的人群——即高龄骨折的急症患者。有趣的是，在较低至中等甘油三酯水平下血栓风险升高的观察结果与其他研究中特定患者亚组的报道一致。在炎症或危重疾病背景下，低脂质水平与更差的结局和高凝状态相关。有观点认为，这些环境下的低脂质水平可能反映了潜在的生 catabolic/炎症状态，这种状态容易导致血栓形成和血管损伤。本研究发现在1.48 mmol/L以下甘油三酯水平的患者DVT风险较高可能反映了骨折后环境下类似的现象。许多低甘油三酯患者同时具有较低的BMI值和低白蛋白血症（基线特征所示），提示存在衰弱或营养不良。营养不良和衰弱可通过多种机制促进血栓形成前状态，包括慢性炎症、内皮功能障碍以及由少肌症和制动引起的血液淤滞。

另一方面，本研究结果并不意味着高甘油三酯血症是良性的。需要明确的是，当前研究中甘油三酯水平高于1.48 mmol/L后DVT风险不再增加可能反映了在相对受限的甘油三酯范围内（排除标准排除了极端高甘油三酯血症≥5.65 mmol/L）的风险平台期。先前对更广泛人群的研究已将升高的富含甘油三酯的脂蛋白与血栓风险联系起来。Olivieri等对心血管患者的研究表明，高apo C-III（富含甘油三酯的VLDL颗粒指标）患者在12年内VTE发生率显著更高。此外，代谢综合征（通常包含高甘油三酯水平）与初发和复发静脉血栓的风险增加相关。例如，Stewart和Kline(2020)报道，患有DVT并同时存在高脂血症（作为代谢综合征的一部分）的患者发生复发血栓的可能性更大。

观察到的关联背后的机制可能涉及代谢和止血因素的组合。与肥胖和代谢综合征相关的脂肪组织已知会分泌促炎细胞因子和脂肪因子，如IL-6和PAI-1，这些因子促进凝血并抑制纤溶。高甘油三酯血症本身可以增加血液粘稠度并增强血小板反应性。实验室研究表明，富含甘油三酯的脂蛋白可以通过脂蛋白脂肪酶介导的过程激活凝血因子VII，还可以升高凝血因子VIII和X的水平。高VLDL和乳糜微粒残余物也诱导内皮细胞中PAI-1的表达，通过损害纤维蛋白凝块分解加重血栓形成前状态。这些促凝血效应可能解释了为什么在中等范围内容易发生DVT风险增加。

从临床角度来看，本研究结果表明测量骨折患者入院时的甘油三酯水平可能有助于DVT的风险分层。甘油三酯水平非常低或低正常（根据本研究，约<1.48 mmol/L）的患者可能需要特别密切关注，因为他们尽管没有"传统"意义上的 dyslipidemia，但仍可能具有较高的血栓形成风险。在实践中，这些患者可能是衰弱、体重不足或具有多种合并症的患者，这些都是临床医生直观上认为的高风险特征。本研究数据为这一临床印象提供了客观的代谢相关指标（低TG）。将这些患者识别为高风险可能会促使加强预防措施。

需要承认的是，在解释结果时必须考虑研究的局限性。首先，回顾性横断面设计无法得出因果结论。第二，研究人群非常特定，均来自单一中心的≥75岁中国骨折患者。这种同质性可能限制推广性。第三，研究人群仅包括接受了下肢血管超声检查DVT的患者。第四，严重高甘油三酯血症(≥5.65 mmol/L)患者未被纳入排除标准，因此无法评论极高脂质水平下的血栓风险。最后，尽管对多个协变量进行了调整，但一些潜在相关变量无法用于分析。

本研究确定了老年中国骨折患者血清甘油三酯水平与静脉血栓风险之间存在显著的非线性关联，证明了在1.48 mmol/L处的阈值效应。低于此阈值时，血栓风险显著增加，而在更高水平未观察到额外风险。这些发现突显了甘油三酯水平作为识别老年骨折患者静脉血栓风险潜在有价值生物标志物的重要性，提示临床医生应认识到低和中等升高甘油三酯水平都可能与风险增加相关。需要进一步研究以在不同人群中验证这些发现，并探索以甘油三酯为靶点的干预措施，以改善衰弱老年骨折患者的血栓预防策略。