综述：抗生素在牙周炎中的免疫调节作用

本综述系统阐述了抗生素在牙周炎治疗中超越其抗菌作用的免疫调节功能。文章揭示了多种抗生素（如MTZ、AZM、DOX等）可通过调控固有免疫（如TLR、PMN、巨噬细胞）和适应性免疫（如T、B细胞），影响关键炎症通路（如NF-κB、RANKL/OPG通路）及骨免疫平衡，为开发兼具抗感染与免疫调节功能的牙周炎治疗新策略提供了重要理论依据。

　　

抗生素的免疫调节作用

传统上，抗生素在牙周炎治疗中仅被视为抗菌武器。然而，越来越多的证据表明，某些抗生素具有显著的免疫调节特性，这些特性独立于其杀菌或抑菌作用。这篇综述深入探讨了各类抗生素通过多种机制影响宿主免疫细胞和与牙周发病相关的炎症通路，为理解其治疗潜力提供了新视角。

免疫调节机制在牙周炎治疗中的意义

牙周炎是一种由菌群失调微生物群落引发，但主要由宿主失控的炎症反应驱动的慢性炎症性疾病。炎症与菌群失调之间存在着互为因果的关系：炎症通过释放降解的胶原和含血红素化合物等营养物质，促进牙周炎相关微生物的生长；而菌群失调又进一步放大了炎症反应，形成一个自我维持的恶性循环。因此，针对宿主反应的免疫调节疗法，与针对病原体的抗菌治疗同样重要。

抗生素作为免疫调节剂

抗生素的免疫调节作用与其对微生物组和免疫系统的双重影响密不可分。研究表明，抗生素不仅能重构健康的微生物组，还能直接作用于免疫系统。本综述重点关注在体外和体内动物模型中，抗生素直接作用于免疫系统的证据，即使在使用灭活细菌或其毒力因子（如LPS）的实验中，抗生素也显示出调节作用，这支持了其独立的免疫调节能力。

抗生素对固有免疫的影响

模式识别受体（PRRs）

固有免疫系统通过PRRs识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。研究发现，某些抗生素可以影响PRR的活性。例如，氟喹诺酮类药物（如CPFX、LVFX）可通过与MD-2结合，抑制LPS与TLR4-MD-2复合物的结合，从而抑制NF-κB的激活和促炎细胞因子的分泌。AZM也被证明可以破坏溶酶体功能，损害TLR4的循环和信号传导，并降低TLR2、TLR4和TLR9在树突状细胞和CD4⁺ T细胞中的表达。

多形核中性粒细胞（PMNs）

PMNs是抵御感染的第一道防线，但其过度活化也会导致组织损伤。MTZ可显著降低人和动物模型中循环PMNs的百分比，逆转吲哚美辛诱导的白细胞粘附和滚动，并作为有效的抗氧化剂抑制PMNs产生活性氧（如H₂O₂）。AZM在囊性纤维化小鼠模型中可减少PMNs浸润并抑制TNF-α和MIP-2的产生。大环内酯类药物（如ERY、RXM）可促进PMNs凋亡。抗生素还能影响中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放，AZM和氯霉素预处理可显著减少PMA刺激下的NETs形成。

巨噬细胞

巨噬细胞具有高度的可塑性，可根据微环境信号极化为促炎的M1型或抗炎/修复的M2型。AZM展现出显著的调节能力：它可抑制LPS诱导的NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的产生，并促进巨噬细胞向M2表型极化，表现为M1标志物（如CD80）下调而M2标志物（如MRC1、CCL2）上调。MTZ的研究相对有限，但已有报道称其可增加THP-1来源的巨噬细胞在LPS激活后产生IL-10，并呈剂量依赖性地降低腹腔巨噬细胞的吞噬能力和TNF-α分泌。

上皮屏障

上皮屏障是维持组织稳态的第一道防线。AZM被证明可以通过上调DNA修复和细胞周期通路，加速慢性鼻窦炎中的上皮屏障修复。MTZ则通过影响线粒体氧化磷酸化和减少活性氧代谢物的产生，对上皮和内皮屏障的通透性产生积极影响，这对于维护牙周炎中受损的龈上皮完整性可能具有重要意义。

细胞因子产生

抗生素能调节关键细胞因子的产生。氟喹诺酮类药物可增强淋巴细胞中精氨酸酶的活性，同时抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，从而减少病理条件下过量的NO产生。ERY可通过上调稳态蛋白DEL-1来抑制PMNs起源的炎症。雷帕霉素（Rapa）能下调树突状细胞标志物（CD80⁺、CD40⁺），减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），并调节T细胞反应（抑制Th17，上调Treg）。

抗生素对获得性免疫的影响

T细胞

抗生素对T细胞功能具有调节潜力。AZM能抑制抗CD3/CD28诱导的CD4⁺ T细胞增殖，并与皮质类固醇协同抑制IFN-γ、TNF-α、IL-5和IL-10的产生。MTZ对T细胞增殖的影响较为复杂，有研究报道其可增强植物血凝素（PHA）的促有丝分裂反应，而另一些研究则显示其抑制淋巴细胞增殖。在牙周炎患者中，系统性使用MTZ和AMX治疗后，可观察到IL-17A⁺FOXP3⁺ T细胞减少以及调节性T细胞中IL-1R1表达下降。

抗生素对骨免疫学的影响

骨免疫学关注免疫系统与骨骼系统在生理和病理条件下的相互作用。抗生素可能通过影响参与骨代谢的细胞来调节这一过程。AZM和MTZ均显示出良好的组织穿透性，能在骨组织中达到有效浓度。体外实验表明，高浓度AZM（10 μg/mL）会抑制MC3T3-E1细胞矿化结节的形成，但会增加骨桥蛋白（OPN）的产生；而较低浓度（≤1.0 μg/mL）则不影响其成骨功能。MTZ被发现能抑制人牙周膜细胞（hPLC）中促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α）的产生。RXM能抑制hPLCs中TNF-α诱导的MMP-1和VEGF的表达，这可能通过抑制JNK和ERK1/2通路以及转录因子AP-1和SP-1来实现。四环素类药物及其衍生物（如DOX）则以其抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的能力而闻名。

综上所述，抗生素的免疫调节作用为其在牙周炎等慢性炎症性疾病中的治疗应用提供了超越单纯抗菌的新维度。深入理解这些机制，将有助于开发更精准、有效的联合治疗策略。