综述：Wilson病肝纤维化的发病机制：铜代谢失调介导的肝细胞损伤与调控

本综述系统阐释了Wilson病（WD）中铜代谢紊乱（ATP7B基因突变）通过Fenton反应产生活性氧、诱导线粒体损伤及细胞死亡（凋亡/坏死/铜死亡），激活TGF-β1/Smad与NF-κB通路促进肝星状细胞活化，并破坏分子伴侣与溶酶体功能，形成“氧化损伤-炎症-纤维化”恶性循环的核心机制，为靶向铜稳态的综合治疗策略提供新见解。

　　

Abstract

Wilson病（WD）是一种由ATP7B基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病，其特征是铜代谢缺陷导致铜在肝脏和大脑等器官中毒性积累，最终引发肝细胞损伤和肝纤维化。本综述系统探讨了铜过载驱动肝纤维化的多重机制：铜离子通过Fenton反应产生活性氧（ROS），直接破坏线粒体结构和功能，诱导肝细胞凋亡、坏死和铜死亡（cuproptosis）；同时激活TGF-β1/Smad和NF-κB等信号通路，刺激肝星状细胞活化并转化为分泌胶原的肌成纤维细胞，加速细胞外基质沉积。此外，铜依赖性蛋白铁氧还蛋白1（ferredoxin 1）金属结合域和二氢硫辛酰胺转乙酰酶（dihydrolipoamide transacetylase）的异常脂酰化，导致线粒体蛋白寡聚体堆积和三羧酸循环功能障碍，强化了“氧化损伤-炎症-纤维化”的恶性循环。分子伴侣功能障碍和溶酶体铜积累进一步加剧氧化应激和免疫微环境失调。现有疗法主要集中于铜螯合，但对已形成纤维化的逆转能力有限；新兴基因疗法则面临递送效率和免疫原性的挑战。未来研究需阐明铜代谢与肝脏微环境的动态互作，识别不同疾病阶段的关键调控节点，并将治疗策略从狭义的“对症铜螯合”转向以恢复铜稳态为目标的综合方案。

Graphical abstract

铜过载通过多重分子机制驱动肝纤维化进程：① Fenton反应介导的ROS爆发直接损伤线粒体，诱发肝细胞死亡；② TGF-β1/Smad和NF-κB通路激活肝星状细胞，促进ECM沉积；③ 铜依赖蛋白功能异常导致代谢紊乱和蛋白寡聚化；④ 分子伴侣失调和溶酶体铜滞留加剧氧化应激与免疫微环境失衡。这些机制相互交织，形成正向反馈循环，推动疾病进展。当前治疗手段局限于铜螯合，而未来需开发针对铜稳态恢复的多靶点整合策略。