综述：AhR在脂肪细胞生物学过程及肥胖脂质代谢中的作用：朋友与敌人

本综述系统解析芳香烃受体（AhR）在肥胖代谢调控中的双重角色：既通过调控脂肪细胞分化、脂质合成/分解（如DGAT、ATGL/HSL）、褐色脂肪产热（UCP1+）等过程影响肥胖进程，又表现出剂量与组织特异性（如性二态性），为靶向AhR的肥胖治疗策略提供重要理论依据。

　　

Signal transduction of AhR

芳香烃受体（AhR）是bHLH/PAS家族的多功能传感器和配体激活转录因子，其结构包含N端bHLH结构域、两个PAS结构域（PAS-A和PAS-B）以及C端反式激活结构域（TAD）。AhR可被多种来源的配体激活：外源激活剂主要包括多环芳烃（PAHs）和二噁英等环境毒素；内源配体则涉及膳食成分（如黄酮类）、色氨酸代谢产物（如FICZ、ITE）以及肠道菌群代谢物。在非活性状态下，AhR与分子伴侣复合物（包括HSP90、XAP2/AIP和p23）存在于细胞质中。配体结合后，AhR发生构象变化并转位至细胞核，与芳香烃核转运蛋白（ARNT）形成异源二聚体。该复合物结合至靶基因启动子区的异源生物反应元件（XREs），调控CYP1A1等I相代谢酶的表达。AhR信号可通过负反馈调节（如AhRR表达）和表观遗传机制精细调控。

AhR in adipocyte differentiation

白色脂肪细胞作为白色脂肪组织（WAT）的主要组成，起源于Myf5^-间充质前体细胞，通过储存甘油三酯（TG）和分泌脂肪因子参与能量稳态。前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化是高度有序的过程，受C/EBPβ、PPARγ和ADD-1/SREBP-1等转录因子级联调控。AhR在此过程中呈现浓度依赖性双重调节：低浓度AhR配体（如PCB-77或TCDD）促进3T3-L1前脂肪细胞分化，而高浓度则抑制分化。机制上，AhR通过直接抑制PPARγ表达、干扰C/EBPβ功能或调控Wnt/β-catenin等信号通路影响分化进程。值得注意的是，AhR对脂肪前体细胞（APCs）的调控具有组织特异性，在皮下与内脏脂肪中可能发挥不同作用。

AhR's functions in lipid metabolism

脂质代谢包括合成与分解过程。甘油三酯（TG）由脂肪酸和甘油合成，储存于WAT的单一脂滴中，二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）催化TG合成的最后步骤。脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性脂酶（HSL）和单酰基甘油脂酶（MGL）催化TG水解，释放脂肪酸（FAs）供外周组织氧化利用。AhR通过多重机制调控脂代谢：激活AhR可上调SREBPs表达促进脂质合成，同时抑制ATGL/HSL表达减少脂解。此外，AhR激动剂处理导致肝脏脂质积累（如NAFLD），并促进脂肪酸结合蛋白（FABP）表达增强脂肪酸摄取。相反，AhR缺失模型显示WAT中脂解增强和肝脏脂质沉积减少。

Role of AhR in thermogenesis in beige adipocytes and brown adipocytes

米色脂肪细胞可由WAT前体细胞新分化或白色脂肪细胞转分化而来，褐色脂肪细胞（BAT）则源自Myf5⁺谱系，两者均通过UCP1介导的产热作用消耗脂质。AhR激活显著抑制褐色/米色脂肪的产热功能：AhR配体处理降低UCP1表达和线粒体功能，而脂肪组织特异性AhR敲除则促进BAT产热基因（如UCP1、PGC-1α）上调。机制涉及AhR直接抑制UCP1转录、干扰β-肾上腺素能信号传导或调控microRNA（如miR-196a）表达。性别二态性研究显示，AhR缺失对雌性小鼠产热的促进作用更显著，提示激素环境与AhR信号存在交互作用。

Role of AhR on lipid metabolism in animal models

动物模型证实AhR对脂代谢具有双重调节作用（见表2）。整体上，AhR基因缺失提供肥胖保护效应：全身性或脂肪特异性AhR敲除小鼠在高脂饮食（HFD）诱导下表现出减轻的体重增加、改善的胰岛素敏感性和减少的脂肪炎症。这些变化与BAT产热增强、WAT脂解加速以及肝脏脂质沉积减少相关。然而，研究亦发现矛盾现象：脂肪细胞AhR缺失小鼠肥胖程度加剧，提示AhR功能可能存在细胞自主性与非自主性调控的差异。配体特性（如TCDD与FICZ）、暴露剂量和性别因素共同决定AhR激活的最终代谢表型。

Conclusion

AhR在脂代谢调控中发挥多效性作用，其功能受配体特性（化学结构、代谢稳定性、激动/拮抗活性）、剂量依赖性、组织特异性、性别差异和代谢环境等多因素共同决定。在肥胖发展中，AhR既可通过促进脂质合成、抑制产热和脂解加重代谢紊乱，又在特定条件下维持代谢稳态。靶向AhR的治疗策略需考虑其双向调节特性，开发组织特异性调节剂或情境依赖性拮抗剂可能为肥胖治疗提供新方向。