综述：评估完全缓解率作为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病替代终点

本文系统评估了完全缓解率（CR）作为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL/SLL）患者无进展生存期（PFS）替代终点的有效性，通过对20项随机对照试验（RCT）的5765例患者数据分析，证实CR率每提高10%可显著降低26%的疾病进展/死亡风险（95%CI：22%-30%），为加速新药审批提供了循证依据。

　　

Abstract

国际慢性淋巴细胞白血病工作组2018标准定义的完全缓解（CR）意味着所有疾病部位的白血病达到完全缓解。本研究利用随机对照试验（RCT）数据，评估了CR率作为复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者无进展生存期（PFS）替代终点的有效性。通过系统文献回顾筛选出20项符合标准的RCT，涵盖5765例患者，涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）、磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3Ki）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、抗CD20单抗及化疗等多种治疗方案。采用加权线性模型、Daniels-Hughes模型和Riley双变量随机效应荟萃分析发现，治疗组与对照组的CR率改善与PFS获益显著相关——CR率每提高10%，疾病进展或死亡风险降低26%（95%置信区间22%-30%）。交叉验证分析表明CR率可合理预测PFS获益，不同模型结果高度一致。本研究证实CR率是R/R CLL/SLL治疗中的核心目标与有效替代终点。

Introduction

当前CLL/SLL治疗手段无法实现疾病治愈，一线及后线治疗目标集中于获得缓解、延缓进展及缓解疾病相关症状。近十年间，靶向药物（包括BTKi、BCL2i Venetoclax、PI3Ki等）已逐步取代化疗免疫疗法成为主流选择。鉴于疾病呈现反复复发进展的特征，尽管靶向药物延长了PFS，R/R患者仍存在未满足的治疗需求。近年来，靶向CD19的CAR-T产品lisocabtagene maraleucel获批用于既往接受过BTKi或BCL2i治疗的R/R CLL/SLL患者。

临床迫切需要能在早期评估疗效的PFS替代终点。目前R/R CLL/SLL领域的加速批准多基于客观缓解率（ORR）等替代指标，后续再通过确认性试验验证PFS和总生存期（OS）获益。根据IW-CLL 2018标准，CR意味着淋巴结病变/器官肿大消失、骨髓疾病清除及外周血计数完全恢复，且缓解时间通常早于PFS，能为新药疗效提供更早期评估依据。尽管2014年前有研究探讨过CR率与PFS的关联，但近十年治疗格局巨变，CR率作为替代终点的有效性亟待重新验证。

Data Sources

研究遵循PRISMA指南进行系统文献回顾，检索MEDLINE、Embase等数据库及灰色文献（包括ASCO、EHA、ASH会议摘要），收集截至2022年9月的RCT数据。纳入标准包含：对比≥2种药物治疗方案、平行设计、报告R/R CLL/SLL患者的CR率与PFS数据。

Studies Identified

从4841条记录中最终筛选出2010-2023年间发表的20项RCT，涉及BTKi（如伊布替尼、阿卡替尼）、BCL2i（维奈克拉）、PI3Ki（艾代拉里斯、杜韦利西布）、CAR-T、抗CD20单抗（奥妥珠单抗、利妥昔单抗）及化疗方案，覆盖不同既往治疗线数的患者群体。

Discussion

本研究首次基于当代治疗模式的大样本RCT数据验证CR率与PFS的关联性。多层次分析表明：CR率提升与PFS改善存在显著定量关系，且这一关联在不同治疗机制（包括BTKi、BCL2i、CAR-T等）中保持一致。替代终点验证模型（包括交叉验证）均支持CR率对PFS获益的预测能力，为监管机构与卫生技术评估部门采用CR率作为加速审批依据提供了坚实证据。值得注意的是，CR作为深度缓解指标，反映了疾病多部位的彻底清除，与长期疾病控制存在内在生物学关联。

Funding

本研究由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）资助。

CRediT Authorship Contribution Statement

多位作者在文献检索、数据分析、稿件撰写与概念设计方面做出贡献，具体分工见原文作者贡献声明。

Declaration of Competing Interest

部分作者为BMS员工或持有公司股票，其他作者所在机构接受BMS咨询费用，利益冲突声明详见原文。

Acknowledgments

感谢The Lockwood Group提供的医学写作支持。

Glossary

关键术语包括：完全缓解（CR）——依据IW-CLL 2018标准在所有疾病部位达到完全缓解；替代终点——用于替代临床终点的早期评估指标，加速药物研发与患者可及性。