衰老相关基因特征预测肺癌生存：多队列分析揭示细胞衰老在肺癌预后中的双重作用

本研究针对肺癌预后标志物匮乏及衰老生物学机制不明的问题，研究人员通过多队列转录组数据分析，评估了SenMayo等衰老相关基因签名在肺癌预后中的价值。结果表明，衰老基因高表达与肺腺癌（LUAD）患者生存改善显著相关，而在鳞癌（LUSC）中呈现异质性，为肺癌的个体化治疗及衰老靶向疗法提供了新见解。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，尤其好发于老年人，中位诊断年龄超过70岁。尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，肺癌的5年生存率仍然不容乐观，尤其是晚期患者。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的大多数，其强烈的年龄相关发病率模式凸显了探索衰老与肺癌发生发展之间潜在生物学机制的必要性。衰老科学（Geroscience）提供了一个新颖的框架，通过研究衰老的基本机制如何促进疾病发展和进展来理解肺癌的发病机制。

细胞衰老（Cellular Senescence）是衰老的一个标志，是一种应激诱导的、稳定的细胞周期停滞，伴随着促炎和组织重塑表型，称为衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）。虽然衰老通过限制受损或转化细胞的增殖而起到肿瘤抑制屏障的作用，但组织中持续存在的衰老细胞可能通过慢性炎症、细胞外基质重塑和免疫调节等作用，矛盾地促进肿瘤进展。近年来，研究越来越认识到衰老在癌症生物学中的双重作用，与衰老相关的基因表达特征已被提出作为肿瘤行为和治疗敏感性的潜在生物标志物。

在此背景下，研究人员开展了一项多队列分析研究，旨在评估衰老相关基因表达在肺癌中的预后意义。该研究利用了公开的转录组数据集和标准化的生物信息学流程，评估了SenMayo衍生的基因表达模式与总生存期之间的关联。研究假设衰老相关基因表达可以根据生存结果对患者进行分层，并提供对肿瘤微环境中年龄相关改变的机制洞察。这项研究有助于不断发展的老年肿瘤学（Gero-oncology）领域，并支持将衰老生物学整合到癌症预后和治疗决策中。

为开展本研究，作者主要应用了以下几项关键技术方法：从GEO和TCGA数据库获取了包含2852个肺癌肿瘤样本的17个转录组数据集；使用MAS5算法对数据进行标准化，并应用JetSet算法进行探针重映射以确保基因准确代表；利用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型评估了SenMayo、Li 2025和Wu 2023三个衰老相关基因签名与患者总体生存（OS）和首次进展（FP）的关联；通过多变量Cox回归模型调整了性别、肿瘤分期、吸烟史和组织学亚型等临床变量以验证签名的独立预后价值。

Prognostic performance of the SenMayo signature

研究人员评估了SenMayo基因签名加权平均表达与肺癌临床结果之间的关联。分析表明，该签名在总生存（OS）和首次进展（FP）数据集中均具有强大的预后价值。在整个肺癌队列中，高的SenMayo衰老签名表达与显著改善的OS和FP相关。按组织学亚型分层显示，在肺腺癌（LUAD）中预后效应尤为显著，高的SenMayo签名表达与延长的OS和FP相关。相反，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，SenMayo签名仅对FP表现出预后意义，高表达与更早的首次进展相关，表明衰老相关基因表达在肺癌进展中具有组织学特异性作用。

Prognostic performance of the Li 2025 senescence signature

研究人员评估了Li等人2025年衰老相关基因签名（最初源于LUAD中的内皮衰老分析）在多个肺癌亚型中的预后意义。在整个肺癌队列中，该签名的高表达与显著改善的OS和FP相关。按组织学亚型分层，最强的关联出现在LUAD中，高签名表达与明显更好的生存相关。此外，在大细胞神经内分泌癌中，Li 2025衰老签名的高表达也与改善的OS和FP显著相关，表明在这种侵袭性组织学亚型中具有潜在的临床效用。

Multivariate analysis

为评估衰老相关基因签名是否提供了独立于常见临床变量的预后信息，研究人员进行了多变量Cox回归分析。SenMayo和Li（2025）衰老基因签名在调整了组织学、疾病分期、性别和吸烟史后，均独立预测了改善的总生存期。这些发现支持了衰老相关基因签名作为肺癌患者独立预后生物标志物的稳健性和临床相关性。

本研究结果表明，SenMayo签名所捕获的衰老相关基因表达与肺癌的总生存期显著相关。这一发现强化了新兴的观点，即细胞衰老——衰老的一个标志——不仅在年龄相关恶性肿瘤的发生中起关键作用，而且在其进展中也扮演重要角色。研究结果与我们之前在结直肠癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤中的发现大体一致，但也强调了衰老如何贡献于疾病生物学的重要肿瘤特异性差异。

值得注意的是，分层分析揭示了预后关联方向性的组织学特异性差异。在肺腺癌中，衰老相关基因签名的高表达始终与改善的总生存期和延迟的首次进展相关，表明衰老相关过程在这种亚型中可能主要发挥肿瘤抑制作用。相反，在肺鳞状细胞癌中，相同的签名——尤其是SenMayo——与较差的结局相关，表明可能向肿瘤促进效应转变，可能是由促炎性SASP活性、基质重塑或改变的免疫相互作用驱动。这些不同的预后趋势强调了衰老生物学的背景依赖性，并警示不要跨组织学统一解释衰老标志物。

这些发现的治疗相关性得到了不断发展的衰老靶向干预领域的强调。Senolytic药物（如navitoclax和dasatinib/quercetin）在临床前肺癌模型以及临床研究中已显示出前景，可能通过清除治疗诱导的衰老细胞和减少残留疾病发挥作用。同时，在不消除衰老细胞的情况下抑制SASP信号传导的Senostatics可能有助于减轻微环境的促肿瘤效应。由于许多标准疗法在肿瘤和基质细胞中诱导衰老，将它们与senolytics结合可能提供协同益处。进一步的研究需要确定哪些肺癌亚型对这些策略最敏感，以及衰老特征是否可以指导治疗选择。

总之，这项研究支持了衰老相关基因表达在肺癌中的预后意义，并强调了衰老在不同肿瘤类型中的异质性。将衰老生物标志物整合到临床决策中可以改善风险分层，并帮助识别可能受益于新兴衰老靶向疗法的患者。这些发现增加了不断增长的老年肿瘤学研究体系，并指出了在衰老背景下定制癌症护理的新机遇。