综述：tRNA来源的小RNA：人类疾病中铁死亡的新兴调控因子

本综述系统探讨tRNA来源的小RNA（tsRNAs）作为关键调控因子通过靶向铁死亡（ferroptosis）核心通路（如铁稳态、脂质过氧化等）在多种疾病（如非酒精性脂肪性肝炎、非小细胞肺癌、急性肾损伤等）中的调控机制，为疾病靶点干预提供新视角。

　　

tsRNAs的生物特性与功能

tRNA来源的小RNA（tsRNAs）是一类具有调控功能的非编码RNA，由前体tRNA或成熟tRNA在特定酶作用下切割生成。根据其来源和结构特征，tsRNAs主要分为tRNA半分子（tRNA halves）和tRNA衍生片段（tRNA-derived fragments, tRFs）两大类。这些RNA分子在转录调控、翻译抑制和表观遗传修饰中发挥重要作用。近年研究发现，tsRNAs可通过与Argonaute蛋白结合、模拟microRNA作用机制或直接与靶mRNA结合等方式参与基因表达调控，其功能异常与多种疾病密切相关。

铁死亡的核心机制

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化物累积为特征。其主要调控机制涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制、胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc^-）功能异常、铁代谢紊乱及脂质过氧化反应激活。关键通路包括：①谷胱甘肽代谢通路：System Xc^-功能受损导致胱氨酸摄取减少，谷胱甘肽合成受限，GPX4活性下降；②铁代谢通路：铁过载通过芬顿反应促进活性氧（ROS）生成；③脂质代谢通路：多不饱和脂肪酸（PUFAs）过氧化直接驱动细胞膜损伤。这些机制共同构成铁死亡的核心调控网络。

tsRNAs与铁死亡的调控关系

研究表明，tsRNAs可通过靶向铁死亡关键分子精确调控细胞死亡进程。例如：

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  在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，tsRNA-000620通过抑制GPX4表达促进肝细胞铁死亡
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  在非小细胞肺癌（NSCLC）中，tsRNA-002784通过下调SLC7A11（System Xc^-亚基）增强癌细胞对铁死亡的敏感性
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  在急性肾损伤（AKI）模型中，tsRNA-101058通过激活ACSL4介导的脂质过氧化通路加剧肾小管上皮细胞死亡
  此外，tsRNAs还通过调控铁代谢相关基因（如FTL、TFRC）和抗氧化基因（如NRF2）表达影响铁稳态与氧化应激平衡。

疾病中的具体调控机制

1. 代谢性疾病

在糖尿病肾病（DKD）中，tsRNA-040046通过抑制GPX4表达促进肾小球系膜细胞铁死亡，加速肾脏纤维化进程。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关tsRNAs（如tsRNA-000620）通过调控肝细胞脂质过氧化水平影响疾病进展。

2. 肿瘤疾病

胃癌中tsRNA-5009c通过靶向SLC7A11增强Erastin诱导的铁死亡敏感性。非小细胞肺癌（NSCLC）来源的tsRNA-002784通过抑制GPX4表达促进肿瘤细胞死亡，可能成为新型治疗靶点。

3. 神经与心血管疾病

围术期神经认知障碍（PND）中，tsRNA-060309通过调控海马神经元铁死亡影响认知功能。心房颤动（AF）相关tsRNAs（如tsRNA-100214）通过调节心肌细胞铁代谢参与心律失常发生。

4. 急性器官损伤

急性胰腺炎（AP）中tsRNA-050428通过ACSL4介导的脂质过氧化通路加剧腺泡细胞死亡。急性肺损伤（ALI）模型显示tsRNA-090321通过调控NRF2信号通路影响肺泡上皮细胞铁死亡进程。

临床意义与展望

tsRNAs作为铁死亡的关键调控因子，具有作为疾病生物标志物和治疗靶点的潜力。例如：

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  tsRNA表达谱可用于评估非小细胞肺癌对铁死亡诱导剂的敏感性
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  靶向tsRNAs-GPX4轴可能为急性肾损伤提供新型干预策略
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  tsRNAs与铁死亡通路的相互作用为代谢性疾病治疗提供新视角
  当前研究仍需解决tsRNAs细胞特异性调控机制、体内递送技术以及临床转化等挑战。未来通过多组学整合分析和动物模型验证，将进一步阐明tsRNAs-ferroptosis调控网络在人类疾病中的精确作用机制。