综述：褪黑素、ROR-α与肝脏昼夜节律

本综述系统探讨了昼夜节律（circadian rhythm）在肝脏功能维持与疾病发生中的核心作用，重点聚焦褪黑素及其核受体RORα（Retinoic acid receptor-related orphan receptor-alpha）在调控代谢、免疫及抑制肝细胞癌（HCC）中的机制，为靶向生物钟治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和HCC提供了新视角。

　　

Abstract

肝脏是人体最大的内脏器官，承担代谢、血清蛋白合成、排泄、解毒等多种维持机体稳态的关键生理功能。其独特的再生能力使肝脏在损伤后能完全修复，这一过程涉及所有肝细胞，无需干细胞参与。肝脏功能受昼夜节律调控，包括进食-禁食周期和由视交叉上核（SCN）主导的生物钟系统。作为外周时钟，肝脏的正常运作对整体稳态至关重要，SCN与肝脏之间存在密切联动。昼夜节律紊乱与多种慢性肝病相关，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），并可进一步发展为肝细胞癌（HCC）。

昼夜节律与肝脏功能

昼夜节律是生物体内在的时间维持机制，SCN作为主时钟协调外周器官的节律性。肝脏作为核心代谢器官，其糖脂代谢、解毒功能、细胞增殖等均呈现显著昼夜波动。研究发现，进食时间、光照周期等环境因素可通过SCN影响肝脏基因表达和酶活性，例如胆固醇代谢关键酶CYP7A1的表达即受生物钟调控。一旦节律失调，可能导致代谢紊乱、氧化应激增加和炎症反应激活，进而促进MASLD等疾病进展。

褪黑素与RORα的作用机制

褪黑素是由松果体分泌的激素，参与调节睡眠-觉醒周期和多种生物过程。近年研究发现，它通过核受体RORα发挥广泛生理功能。RORα不仅是褪黑素的关键受体，更是昼夜节律正反馈回路的核心组分，可激活Bmal1、Clock等时钟基因表达，维持节律稳定性。此外，RORα在免疫调节、细胞分化和抑制炎症通路中起重要作用。在肝脏中，RORα通过抑制NF-κB等信号通路减轻炎症反应，并调控凋亡与增殖平衡，发挥潜在肿瘤抑制功能。

昼夜节律失调与HCC的关联

长期昼夜节律紊乱（如轮班工作、睡眠剥夺）可导致MASLD发病率上升，并加速其向肝炎、肝纤维化和HCC转化。机制上，节律基因（如Per2、Cry1）突变或表达异常会影响细胞周期调控蛋白（如p53、Cyclin D1），促进肝细胞异常增殖。RORα表达下调常见于HCC组织，与其肿瘤抑制功能丧失相关。实验研究表明，外源性褪黑素或RORα激动剂可恢复节律基因表达，减少肿瘤生长和转移，凸显其治疗潜力。

靶向节律调控的治疗策略

基于昼夜节律的疗法已成为肝病研究新方向。褪黑素补充与RORα激动剂（如SR1078）在临床前模型中显示出抗炎、抗纤维化和抗肿瘤效果。此外，限时进食（TRF）等行为干预可同步外周时钟，改善代谢参数。未来研究需深入探索RORα与其他核受体（如Rev-erbα）的互作机制，以及针对患者特定节律表型的个性化治疗策略。

通过整合基础研究与临床启示，靶向褪黑素-RORα-昼夜节律轴为肝病防治提供了新颖且具潜力的干预方向。